GS444217：糖尿病腎病治療的“老方新藥”

　　糖尿病腎病（DKD）是全球一大重要公共衛生問題，雖然阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的藥物可有效防止糖尿病腎病的進展，但還需要其他的方法來彌補現有治療方法的不足。

　　氧化應激因其可促進DKD腎小球硬化和腎小管間質纖維化，可作為DKD的治療靶點。強效抗氧化基因誘導劑Bardoxolone methyl——可激活抗炎轉錄因子Nrf2——已被證實與RAAS抑制劑聯合使用時，可增加DKD患者估計腎小球濾過率（GFR）。雖然BEACON試驗因接受Bardoxolone methyl治療的患者心衰風險增加而提前終止，但日本的TSUBAKI試驗顯示，糖尿病腎病患者GFR顯著改善，并且容量超負荷風險無增加。

　　最近，有研究顯示衣康酸衍生物（itaconate derivative）4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate），可激活Nrf2，使得靶向作用于該通路的新型療法成為醫學界的研究熱點。因凋亡信號調節激酶1 (ASK1) 在細胞氧化方面具有重要作用（圖1），來自美國的John T. Liles和同事就ASK1是否可作為新型治療靶點進行了評估，研究結果發表在Journal of Clinical Investigation期刊。

圖1 活性氧簇（ROS）介導的炎癥反應

　　研究者使用藥物篩選發現了一新型ASK1抑制劑，并對其化合物進行改進以提高其對ASK1的有效性和敏感性，最終合成一種ATP競爭性ASK1抑制劑，GS-444217。GS-444217可與ASK1結合形成兩個氫鍵，并且還可與相鄰的ASK1酪氨酸殘基結合。其有效性比原始的ASK1抑制劑高750倍，且具有高選擇性，在評估的442種激酶中僅有2種抑制作用較弱；此外，GS-444217與ASK1的親和力比核糖體S6激酶和雙底物特異性酪氨酸磷酸化調節激酶1A分別高53倍和104倍。GS-444217對ASK1的自我磷酸化以及下游底物磷酸化（如p38和c-Jun N-末端激酶[JNK]）的可逆性抑制作用呈劑量和時間依賴性。

　　多種腎病模型顯示，GS-444217可發揮腎臟保護作用。單劑量口服GS-444217可抑制氧化應激引發的ASK1，p-38和JNK磷酸化，并抑制趨化因子的表達。口服GS-444217可改善雙側缺血/再灌注誘發的腎損傷，損傷后第1天血肌酐和血尿素氮，組織學腎小管壞死評分和凋亡細胞數量可得到早期改善。在單側輸尿管梗阻模型中，GS-444217還可緩解纖維化。

　　DKD患者和小鼠腎組織可檢測到磷酸化的p38，表明該通路在DKD發生發展中具有一定的作用。在db/db eNOS -/-小鼠糖尿病腎病模型中，GS-444217可緩解GFR下降，抑制蛋白尿，但對血糖控制無影響。此外5/6腎切除術模型顯示，GS-444217與血管緊張素轉換酶抑制劑聯合用藥時，具有其他保護作用。

　　GS-444217在動物模型實驗中的腎臟保護作用這一發現確實令人興奮，但需要注意的是動物模型中良性結果并不一定能轉化為臨床成功。比如，眾所周知自由基清除劑，N-乙酰半胱氨酸。雖然在造影劑損傷動物模型中可有效保護腎臟，但臨床試驗尚未證實N-乙酰半胱氨酸對造影劑腎損傷有益。

　　此外，ASK1抑制對癌癥風險的影響目前還尚不清楚。雖然小鼠模型研究顯示，Ask1基因敲除以及JNK和p38磷酸化抑制可導致腫瘤發展，但血小板Ask1基因已被證實可促進腫瘤轉移。ASK1抑制劑是否會促進或抑制癌癥發展尚不明確。

　　另一ASK1抑制劑GS-4997對DKD的有效性和安全性目前正處于2期臨床試驗研究階段。如果證實抑制ASK1在DKD中有效且安全，即可評估新型藥物GS-444217在DKD和其他腎損傷的有效性和安全性。