南昌大學聶少平團隊最新研究：AKK菌或成糖尿病腎病治療新靶點

　　工業化與生活模式轉變加劇代謝性疾病負擔

　　工業化與生活模式轉變導致代謝性疾病激增，預計2045年全球糖尿病患者將達7.84億，其并發癥糖尿病腎病（DKD）作為慢性腎病主因，通過高血糖驅動的代謝紊亂使終末期腎衰竭風險增10倍，并占全球慢性腎病病例的25%-40%，構成重大健康威脅。

　　飲食模式的西化以高糖、高脂、低纖維為特征，顯著重塑了人類腸道菌群結構，導致微生物多樣性銳減及功能失衡。這種生態紊亂通過多重機制加劇代謝性疾病風險：菌群代謝產物譜改變可誘發胰島素抵抗，腸道屏障功能受損引發內毒素移位，慢性低度炎癥反應持續損傷胰腺β細胞及腎臟組織。值得注意的是，發展中國家群體因膳食纖維攝入量較高，其腸道菌群多樣性及短鏈脂肪酸（SCFAs）產生菌豐度普遍優于發達國家，這與其較低的代謝綜合征發病率存在顯著關聯。

　　疣微菌門核心成員Akkermansia muciniphila（AKK）因其獨特的生態調節功能脫穎而出。作為健康腸道黏膜的“守門菌”，AKK通過降解黏蛋白產生SCFAs，不僅為腸上皮細胞提供能量底物，更經FFAR2/3受體信號通路激活調節性T細胞（Treg），構建腸道免疫穩態。流行病學數據顯示，AKK豐度與肥胖、糖尿病發病率呈顯著負相關，而補充該菌可顯著改善超重/肥胖人群的胰島素敏感性（HOMA-IR降低27%）、降低血漿總膽固醇（降幅達15%），并恢復腸道屏障完整性。這種“菌群-代謝物-宿主”的交互作用網絡，使AKK成為干預代謝性疾病及糖尿病腎病（DN）的理想靶點，其通過調節腸道生態平衡阻斷代謝綜合征-慢性腎病惡性循環的潛力亟待深入挖掘。

　　南昌大學研究：AKK菌調節腸道菌群改善糖尿病腎病機制

　　南昌大學聶少平團隊利用轉基因小鼠模型，將六周齡SPF級雄性C57BL/6（Lepr）wt/wt野生型小鼠與BKS-Leprem2Cd479db/Gpt（db/db）糖尿病模型小鼠分為三組，在嚴格控制的飼養條件下（12小時光照-黑暗循環，濕度50±10%，溫度23±2°C），對野生型對照組（n=10）和db/db模型組（n=12）給予溶劑，而對AKK干預組（n=11）每日灌胃1.0×109 CFU AKK懸液（AKK為善恩康自主研發的AKK PROBIO菌，保藏編號為CGMCC No.20955），持續8周。研究監測了小鼠的代謝指標（體重、空腹血糖、葡萄糖耐量）、腎功能（血尿素氮、血清肌酐、尿白蛋白及尿白蛋白肌酐比）、氧化應激與炎癥指標（丙二醛、抗氧化酶活性、炎癥因子表達），并分析了腸道菌群變化。

　　AKK改善葡萄糖代謝與血脂異常

　　本研究對db/db糖尿病小鼠實施了為期8周的AKK菌口服干預，并每兩周監測代謝指標變化。結果顯示，隨著治療周期延長，AKK干預組小鼠的空腹血糖水平呈現漸進式下降趨勢，至干預結束時較模型組顯著降低（p<0.0001），表明AKK具有持續穩定的降糖作用。盡管葡萄糖耐量試驗（GTT）結果未達統計學顯著性（p=0.098），但曲線趨勢顯示AKK干預可輕微改善葡萄糖代謝能力。

　　在治療后測量了小鼠的血脂水平。AKK顯著降低了小鼠血清中甘油三酯（TG）（F （2,21） = 195.8, p < 0.0001）、總膽固醇（TC）（F （2,21） = 73.71, p < 0.0001）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（F （2,21） = 331.9, p < 0.0001），并增加了高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平（F （2,21） = 125.6）。

　　AKK對腎功能的保護作用

　　本研究通過建立DKD模型，證實db/db小鼠的腎功能指標顯著異常：與野生型小鼠相比，其血尿素氮（BUN，F（2,21）=69.78，p<0.0001）、血清肌酐（F（2,21）=180.4，p<0.0001）及尿白蛋白（F（2,21）=605.7，p<0.0001）水平均大幅升高，明確提示腎臟損傷。經8周AKK干預后，上述指標均顯著改善，表明AKK治療可有效逆轉DKD相關的腎功能異常。尤其值得注意的是，作為評估微量白蛋白尿的核心診斷指標，尿白蛋白肌酐比（UACR）在模型組中呈現極端升高（F（2,21）=249.6，p<0.0001），而AKK干預使其水平顯著回落……

　　AKK緩解腎臟氧化應激損傷

　　本研究表明AKK治療顯著DKD小鼠腎臟的氧化應激狀態。與野生型小鼠相比，db/db模型組小鼠腎臟中丙二醛（MDA，反映脂質過氧化水平）含量顯著升高，而AKK干預后MDA水平顯著降低（F（2,21）=23.01, p<0.0001, AKK組vs模型組p<0.01）。同時，模型組小鼠腎臟的超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性均較野生型顯著下降，但AKK治療顯著恢復了這三種關鍵抗氧化酶的活性（SOD：F（2,21）=53.90, p<0.0001，AKK組vs模型組p<0.001；CAT：F（2,21）=21.58, p<0.0001，p<0.05；GSH-Px：F（2,21）=32.79, p<0.0001，p<0.05）。

　　AKK抑制腎臟炎癥級聯反應

　　研究發現，AKK通過抑制TLR4/NF-κB炎癥通路，顯著降低腎臟中TLR4受體及磷酸化NF-κB水平，阻斷炎癥信號激活；同時下調MMP9表達（F（2,6）=9.705, p<0.05），抑制炎癥巨噬細胞遷移。實驗進一步證實，AKK減少NF-κB核轉位，降低其轉錄活性，并顯著降低腎臟中TNF-α（降低59.2%）、IL-1β（降低62.4%）、IL-6及MMP9蛋白水平（p<0.05-0.0001）。

　　AKK重塑腸道菌群結構與多樣性

　　研究通過主坐標分析（PCoA）和非度量多維尺度分析（NMDS）對小鼠腸道菌群進行物種水平的降維分析，結果顯示AKK干預組與模型組的腸道菌群結構存在顯著差異。進一步分析表明，AKK干預顯著增加了腸道菌群的物種豐富度，這一點通過豐度覆蓋估計器（ACE）指數（p < 0.05）和觀測到的物種數量得到了證實，表明AKK對腸道微生態具有調節作用。

　　AKK動態改善腸道生態穩定性

　　研究動態監測了野生型對照組、db/db模型組及AKK干預組三組小鼠在干預前、干預期間及干預后的腸道菌群多樣性變化。結果顯示，AKK干預顯著改善了腸道微生態失衡，具體表現為干預后AKK干預組的α多樣性指標（包括ACE、Chao1、sobs、Shannon、invsimpson、Shannoneven、Simpsoneven、Pielou's evenness及系統發育多樣性）均顯著高于db/db模型組（所有p<0.01，Simpsoneven除外，p<0.05），而反映優勢菌群集中度的Simpson指數則顯著降低（p<0.01），表明AKK干預有效提升了菌群豐度、均勻度及系統發育多樣性。值得注意的是，在干預前及干預期間，AKK組與模型組的各項菌群指標并無顯著差異，但隨著干預的持續進行，db/db小鼠的菌群多樣性呈現出進行性下降的趨勢，而AKK干預則成功遏制了這一趨勢，有效維持了腸道生態的穩定性。

　　跨域調控：AKK靶向特定菌屬改善代謝-腎臟軸

　　通過分析AKK對腸道微生物的調控方向與微生物-代謝參數相關性，揭示了其腎臟保護作用的潛在機制。研究發現，AKK干預后，與腎功能參數呈負相關的Duncaniella muris豐度顯著上調，而與代謝參數呈正相關的s_unclassified_f_Lachnospiraceae豐度被下調。這種調控方向與微生物-代謝參數相關系數符號的一致性表明，AKK并非隨機改變菌群結構，而是通過選擇性調節特定菌屬（如促進有益菌Duncaniella muris、抑制潛在有害菌Lachnospiraceae科未分類菌）來改善代謝紊亂和腎功能損傷。

　　南昌大學聶少平團隊研究證實，AKK通過腸-腎軸多靶點調控顯著改善db/db小鼠DKD：該菌株可抑制腎臟氧化應激（降低MDA水平、恢復SOD/CAT/GSH-Px活性）與炎癥反應（阻斷TLR4/NF-κB通路、下調TNF-α/IL-1β/MMP9表達），同時緩解腎小球硬化及腎小管間質纖維化病理改變，最終逆轉腎功能損傷（改善BUN/Scr/尿白蛋白指標）。機制研究表明，AKK通過重塑腸道菌群結構（富集Duncaniella muris、抑制Lachnospiraceae）構建菌群-代謝物-宿主軸，為微生物靶向干預代謝性腎病提供新策略。

　　參考文獻

　　Liao, Z., Zhou, J., Lin, J., Zhu, Y., Feng, J., Cheng, Z., Li, X., Li, Z., & Nie, S. （2025）。 Supplementation of Akkermansia muciniphila improves diabetic kidney disease by regulating gut microbiome in db/db mice. Food Bioscience, 69, 107042. https://doi.org/10.1016/j.fbio.2025.107042