idecel治療多發性骨髓瘤(MM)在美國提交上市申請！

　　百時美施貴寶（BMS）與合作伙伴藍鳥生物（Bluebrid Bio）近日聯合宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）的生物制品許可申請（BLA），這是一種研究性B細胞成熟抗原（anti-BCMA）導向的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，開發用于復發性/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者的治療。此次BLA，申請批準ide-cel用于既往接受至少三種療法（包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的MM成人患者。

　　特別值得一提的是，ide-cel是第一個提交監管審批針對BCMA靶點以及用于治療MM的CAR-T細胞療法。BCMA是一種在多發性骨髓瘤(MM)癌細胞上廣泛表達的蛋白質，這使其成為治療這種侵襲性血液癌癥的重要潛在靶點。

　　ide-cel的原理是在患者的T細胞上嵌合BCMA的受體，其制備過程為：從每例患者的血液中分離獲得T細胞，使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體對T細胞進行修飾，使T細胞表面表達BCMA受體。治療時，MM患者先接受2種化療藥物（環磷酰胺和氟達拉濱）預處理，以殺死患者體內現有的T細胞，隨后輸注bb2121，一旦輸注回患者體內，ide-cel就開始尋找并殺死表達BCMA的細胞。

　　此前，ide-cel在2017年11月被美國FDA授予了治療R/R MM的突破性藥物資格（BTD），并且被歐盟EMA授予了治療R/R MM的優先藥物資格（PRIME）。

　　ide-cel BLA提交，基于關鍵II期KarMMa研究的結果。該研究在已經過度預治療的R/R MM患者中開展，評估了ide-cel的療效和安全性。2019年12月報告的頂線結果顯示，該研究達到了總緩解率（ORR）的主要終點、完全緩解率（CR）的關鍵次要終點。安全性結果與支持性I期CRB-401研究中觀察到的結果一致。KarMMa研究的綜合結果將在未來召開的醫學會議上公布。

　　百時美施貴寶和藍鳥生物的ide-cel綜合臨床開發項目包括用于早期治療MM的多項臨床研究（KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4），包括新診MM。

　　除了ide-cel之外，雙方也正在開發第二代anti-BCMA CAR-T療法bb2127。bb2127是在第一代CAR-T療法ide-cel基礎上進一步開發的產品，結合了一種PI3K抑制信號，可生產出一種富集“記憶T細胞”的CAR-T產品，這是一種壽命更長、更強效的T細胞亞群，具有改善的抗腫瘤活性。

　　多發性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進展，但幾乎所有患者最終仍會復發。因此，對新治療方案存在著迫切需求。MM市場預計2027年將達到290億美元。

　　BCMA為靶點的在研MM免疫療法（來源文獻—PMID：31277554）

　　BCMA是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于MM細胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。目前，針對BCMA開發的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，BMS/藍鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、抗體藥物偶聯物（ADC，葛蘭素史克為代表）。

　　今年1月和2月，葛蘭素史克（GSK）B細胞成熟抗原（BCMA）靶向抗體藥物偶聯物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916，2.5mg/kg劑量）分別獲得了美國FDA的優先審查、歐盟EMA的加速評估，用于治療既往已接受過多種療法（包括一種免疫調節劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者。

　　belantamab mafodotin有潛力成為上市的首個BCMA靶向療法。2017年，belantamab mafodotin獲美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）以及歐盟EMA授予優先藥物資格（PRIME），成為被授予BTD和PRIME的首個BCMA靶向制劑。

　　來自關鍵II期DREAMM-2研究的數據顯示，在既往過度預治療（接受過的治療方案中位數：7種）的R/R MM患者中，belantamab mafodotin 2.5mg/kg劑量組的總緩解率（ORR）為31%（n=30/97），3.4mg/kg劑量組的ORR為34%（n=34/99），數據具有臨床意義。來自DREAMM-1研究的數據顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治療的ORR達到了60%。