因微環境導致的骨髓瘤耐藥的作用和機制

　　多發性骨髓瘤是一種難以治愈的血液癌癥，目前一些新研發的藥物，比如蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、單克隆抗體等顯著地改善了患者的治療效果。免疫調節劑（IMiDs）可以直接殺傷骨髓瘤細胞，并且能增強機體的抗腫瘤免疫。多個研究組發現IMiDs的抗骨髓瘤活性主要是由于其能作為分子膠水直接結合細胞內CRBN蛋白，從而增強CRL4CRBN泛素連接酶的活性，進而特異性地降解對B細胞存活重要的轉錄因子IKZF1和IKZF3。然而目前臨床上多數患者會在治療過程中發生對IMiDs的耐藥從而導致疾病復發。目前很多關于IMiDs耐藥性的研究都專注于CRBN的表達調控和突變，但是臨床上許多病人表現出耐藥性，而其并沒有CRBN的功能異常，因此表明還存在其他的潛在機制。

　　近日，美國哈佛醫學院丹娜法伯癌癥研究所Kenneth C. Anderson團隊（劉繼業博士與Teru Hideshima博士為共同第一作者）在Science Advances雜志發表了題為ERK signaling mediates resistance to immunomodulatory drugs in the bone marrow microenvironment的研究論文。論文中詳細介紹了ERK信號通路在多發性骨髓瘤骨髓微環境導致的骨髓瘤耐藥中的作用和機制。

　　研究人員通過CRISPR-Cas9全基因組敲除篩選發現除了CRBN通路上的基因以外，TRAF2基因的敲除表現出很強的耐藥性。隨后驗證發現TRAF2敲除導致的耐藥性與CRBN-IKZF1/3的降解無關。在骨髓瘤病人樣本中耐藥復發病人的TRAF2表達也顯著低于新確診的病人。在后續的研究中研究者發現TRAF2敲除能激活非經典NF-κB信號通路以及下游的ERK信號通路。在體內和體外實驗中抑制ERK信號通路能顯著增強骨髓瘤細胞對IMiDs的敏感性。

　　在患者體內，骨髓微環境對骨髓瘤的藥物敏感性發揮了重要作用。研究者發現骨髓基質細胞分泌的TNF-α能通過泛素化降解TRAF2，從而激活非經典NF-κB信號通路以及下游的ERK信號通路來誘發骨髓瘤細胞對IMiDs的耐藥。同樣地，抑制ERK信號通路能顯著克服骨髓瘤微環境所導致的IMiDs耐藥。

　　總之，研究者通過體內外實驗證實了骨髓瘤免疫微環境可以通過泛素化降解TRAF2，激活下游ERK信號通路，從而導致IMiDs耐藥，其機制與CRBN-IKZF1/3無關。這些結果可以為ERK信號通路抑制劑的臨床應用從而克服IMiDs的耐藥提供指導，并增進骨髓瘤患者的臨床治療效果。