新細胞免疫治療靶點可提高多發性骨髓瘤患者療效

多發性骨髓瘤（MM）是嚴重威脅中老年人群健康的發病率第二位的血液腫瘤。近二十年來，蛋白酶體抑制劑（PIs）、免疫調節劑（IMiDs）、CD38單抗等新藥和自體造血干細胞移植（ASCT）的廣泛應用，使得MM從一個中位總生存期僅2～3年的致死性腫瘤逐漸演變成中位總生存期達8～10年的可控性惰性疾病。

盡管免疫靶向治療顯著提高了MM患者療效，但治療后復發仍然難以避免，并且部分患者疾病進展迅速，治療療效差，總生存時間短于兩年，被定義為超高危患者。因此，解析MM患者疾病進展的原因、早期發現預后差的超高危患者、尋找新的細胞免疫治療靶點對于提高MM患者療效具有重要意義。

近日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）研究員郝牧、主任醫師邱錄貴團隊在《血液學》雜志在線發表了一項研究首次創新性地提出靶向LILRB4可以實現同時靶向腫瘤細胞和免疫抑制微環境，是理想的MM治療策略。

該研究首先通過單細胞轉錄組測序分析發現總生存期短于24個月的超高危MM患者骨髓中顯著富集一群高表達LILRB4的高侵襲性MM細胞C4亞群，高表達MM相關的增殖和耐藥基因，具有復雜的染色體異常改變和高突變負荷等骨髓瘤起始腫瘤細胞亞群的特征。C4腫瘤細胞亞群比例高的MM患者相較于低比例的患者，其生存期顯著縮短。

基因特征分析顯示，髓系免疫檢測點分子LILRB4是C4腫瘤細胞亞群特征性基因。對初診MM患者骨髓樣本流式細胞術檢測，結果表明LILRB4在未成熟漿細胞和MM細胞上的表達水平均顯著高于正常漿細胞，并且發現MM骨髓微環境中MDSCs也表達高水平的LILRB4。

功能學實驗表明，過表達LILRB4可促進MM細胞的增殖、克隆形成，并增加腫瘤侵襲能力，降低MM細胞對蛋白酶體抑制劑的敏感性。

此外，LILRB4高表達MM細胞可誘導MM微環境中髓系免疫抑制細胞MDSCs的生成并抑制T細胞抗腫瘤活性，共同促進了MM免疫抑制微環境的形成；同時骨髓微環境細胞與MM細胞的共培養又可進一步上調MM細胞LILRB4的表達，加劇微環境的免疫抑制程度。該研究進一步設計構建了靶向LILRB4的STAR（嵌合T細胞受體和抗原受體）-T細胞，驗證LILRB4靶點在MM細胞免疫治療中的有效性。

體內和體外實驗結果顯示，靶向LILRB4 STAR-T細胞治療對MM細胞系、患者原代腫瘤細胞和微環境中MDSCs細胞均顯示出特異性殺傷效果。

研究人員表示，該研究表明髓系免疫檢測點分子LILRB4高表達于MM細胞侵襲性腫瘤亞群，通過直接促進腫瘤細胞生長，抑制T細胞抗腫瘤活性等共同介導MM的發生和發展。

據悉，郝牧、邱錄貴和清華大學醫學院教授林欣為共同通訊作者，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）博士研究生龔莉欣、孫浩為共同第一作者。

相關論文信息：https://doi.org/10.3324/haematol.2024.285099