GUT揭示癌癥治療靶點調控RNA可變剪接的分子機制

　　來自浙江大學基礎醫學院，中國藥科大學等處的研究人員發表了題為“SRSF6-Regulated Alternative Splicing that Promotes Tumor Progression Offers a Therapy Target for Colorectal Cancer”的文章，揭示了SRSF6作為結直腸癌治療靶點調控RNA可變剪接的分子機制，詳細闡明了結直腸癌中異常可變剪接機制，并發現了慢性阻塞性肺疾病藥物具有抗結直腸癌作用。

　　這一研究成果公布在國際著名消化病學雜志Gut（IF：16.658）上，通訊作者為浙江大學基礎醫學院來茂德教授和張紅河副教授，第一作者為萬樂棟，第二作者為中國藥科大學余文穎副教授（虛擬篩選了SRSF6可能結合的化合物）。

　　結直腸癌(colorectal cancer, CRC)是消化系統最常見的惡性腫瘤之一。近年來，結直腸癌的發病率隨著生活水平的提高一直保持穩定增長的態勢。相關數據顯示，結直腸癌發病率在中國惡性腫瘤發病率中排名第三，并呈逐步上升趨勢。

　　來茂德教授研究組此前曾發現lncRNA LINC01133 可以通過結合可變剪接因子SRSF6，抑制結直腸癌EMT和轉移。在此基礎上，研究人員進一步發現SRSF6在結直腸中異常高表達并且與病人的預后相關。

　　體外研究發現，SRSF6能夠促進結直腸癌細胞的增殖與遷移侵襲。RNA測序和生物信息學鑒定了SRSF6下游的可變剪接靶點及作用機制，其中緊密連接蛋白ZO-1第23號外顯子的可變剪接是SRSF6的重要靶點之一。體內動物實驗也發現異常表達的SRSF6通過調控ZO-1 RNA第23號外顯子異常剪接促進結直腸癌的發生和轉移。

　　最后課題組通過對SRSF6蛋白同源建模發現治療慢性阻塞性肺疾病的藥物茚達特羅能夠在較低劑量下結合并抑制SRSF6的剪接調控功能。在動物模型中，茚達特羅治療結直腸癌實驗顯示較好的療效。

　　這項研究通過全新的角度研究腫瘤發病機理，在詳細闡明了結直腸癌中異常可變剪接機制，秉承“老藥新用”的理念，通過交叉學科進行藥物虛擬篩選發現了慢性阻塞性肺疾病藥物具有抗結直腸癌作用。