全球最大結直腸癌多組學研究：如何讓疾病分類更準確

·“在AI多組學模型建立的過程中通過深度學習可以判斷出一個符合預期的結果，但這個結果具體是由什么機制推導出來的AI并不能給出特別具體的答案，也就是所謂的‘黑箱’，如果沒有科學性的預測依據，可能結果不能完全令人信服。”

準確的疾病分類能夠幫助醫生對病人的病情、治療手段以及預后（即預估治療結果）進行快速和有效的判斷。疾病分類的基礎是致病機制，而在以前，分類往往是通過癥狀、病灶形態等表面現象進行的。現在，隨著組學技術的發展，科學家能夠深入基因，追本溯源，對疾病進行更為精準的分類，為診療作出貢獻。

近日，一項研究通過全球最大規模的結直腸癌多組學數據分析，發現了多個與該疾病相關的關鍵基因，并在此基礎上重構了結直腸癌類型學。該研究于2024年8月7日發表在《自然》（Nature）雜志上，作者是來自瑞典烏普薩拉大學、華大生命科學研究院以及華大基因智慧醫學研究院的Tobias Sj?blom、林從、李甫強等多名研究者組成的團隊。

結直腸癌發病率居所有癌癥第三位，約20%的患者在確診時已經發生轉移，死亡率高居各類癌癥第二位。該研究對瑞典知名癌癥樣本數據庫U-CAN隊列中的1063例結直腸癌樣本進行全基因組和轉錄組測序分析，發現了一系列與癌癥不同階段相關的驅動基因，并識別了關鍵預后因子。

基于腫瘤基因表達差異，研究者們將結直腸癌預后分為了包含5個預后亞型的類型系統CRPS（CRC Prognostic Subtypes，結直腸癌預后分型）。與經典的結直腸癌分型CMS（Consensus Molecular Subtypes，共識分子分型）相比，該分類能夠更加準確地預測預后。

通過對多組學數據的分析，研究團隊對經典結直腸癌分類CMS（圖片右側）進行重構。新分型系統CRPS（圖片左側）對預后反應的預測效果更好。圖片來源：《自然》雜志

基因與癌癥是什么關系？什么是多組學數據？基因組與轉錄組有什么區別？AI能夠幫助我們更好地對疾病進行分類嗎？為了回答這些問題，澎湃科技采訪了該研究共同通訊作者、華大基因智惠醫學研究院專項科學家林從。

【對話】

基因：癌癥的“密碼”

澎湃科技：能否請你介紹一下結直腸癌的特點？該研究為什么選擇這種癌癥？

林從（論文共同通訊作者、華大基因智惠醫學研究院專項科學家）：結直腸癌是全球第三大高發癌癥，每年新增病例數約190萬例，死亡人數接近90萬，嚴重威脅人們的身體健康。尤其在發達國家，發病率和死亡率都較高。近年來，隨著生活方式和飲食習慣的改變，許多發展中國家的發病率也在上升。

結直腸癌的病程相對緩慢，但發病隱匿，雖然有篩查和早期干預的機會但發現率有待提高。同時，結直腸癌的發生涉及遺傳和環境等多種因素，腫瘤具有很高的異質性，大規模的研究可以幫助優化篩查方法，改善早期發現率，并幫助理解癌癥發生的機制，在臨床上也有助于研究新型治療方案、標志物或藥物靶點，可以改善患者生存率。

本研究使用的UCAN隊列，是Uppsala University聯合Ume? University、Stockholm university、Kungliga Tekniska H?gskolan (KTH) 等研究團隊于2010年啟動建設的，截至2023年底，已經采集了27,476名癌癥患者的樣本、影像及臨床數據，該隊列對患者每年定期隨訪，近20%的患者隨訪超過10年，75%以上的患者隨訪超過5年。其中結直腸癌患者占比很高，為大規模研究提供了很好的基礎。

澎湃科技：基因與癌癥的關系是怎樣的？前者決定后者的產生和發展嗎？在很多人眼中，基因是先天決定的，因此癌癥的風險也是先天決定的嗎？

林從：基因與癌癥的關系非常密切，癌癥的產生發展通常涉及基因的突變、異常表達或調控失常。雖然基因確實在癌癥風險中起到重要作用，但不是所有癌癥的風險都是先天決定的。大多數癌癥（約90-95%）與后天環境因素和生活方式密切相關（如吸煙、輻射暴露、飲食、運動不足、肥胖等），這些因素可能引發基因突變，從而導致癌癥。

澎湃科技：該研究發現了多種新的癌癥驅動基因。如何理解“驅動基因”？這次發現的這些基因有什么特點？它們是結直腸癌特有的嗎？可以根據這些基因來對尚無癥狀的人進行癌癥診斷嗎？

林從：驅動基因一般是癌癥發生發展過程中高度頻發突變的基因，這種突變一般會為癌細胞提供一定生長優勢，比如使它們能夠不受控地增殖、轉移和存活，從而推動腫瘤的形成和進展。

我們發現的這些基因不一定是結直腸癌特異的，而是與癌癥普遍有關，但有些驅動基因是在結直腸癌更為常見。理論上，識別這些驅動基因的突變可以幫助早期診斷癌癥，特別是在尚無癥狀的高危人群中，但需要后續在臨床應用研究中再進一步嚴謹地驗證，也需要考慮敏感性和特異性等因素。

組學分析：疾病溯源的利器

澎湃科技：該研究對1000多例結直腸癌樣本進行了全基因組和轉錄組測序分析。什么是組學分析？轉錄組與基因組有什么區別，各能得到什么信息？

林從：組學分析是從不同層面和角度對生物系統中大量分子數據進行研究的方法。一般通過高通量技術（如基因測序、質譜等）得到不同類型的數據，如基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組等。

基因組是指人體內所有DNA的總和，包括所有的基因以及非編碼區域，線粒體基因組等。轉錄組是指所有RNA分子的集合，轉錄組分析提供了基因表達的動態信息，揭示了在特定條件下哪些基因可被轉錄為RNA，以及它們的表達水平如何變化，對于理解基因功能和調控機制非常重要。

澎湃科技：該研究中的基因組學分析具體是如何開展的？文章提到該研究還結合了樣本臨床隨訪的數據，大致包括哪些方面的數據？

林從：大致流程就是收集病人樣本并提取組織中DNA、RNA，然后利用我們自主研發的測序儀進行高通量測序，并將得到的測序數據與參考基因組進行比對，分析帶有突變的基因以及被影響的基因表達等。

臨床數據大概包含病人的年齡、性別等基本信息，以及腫瘤相關的信息，例如腫瘤分期、分級等，以及病人生存期的統計。

數據越多，分類越準？

澎湃科技：結直腸癌的分類體系是如何發展的？CRPSs有什么特點和優勢？它為結直腸癌診療具體帶來了哪些幫助？

林從：簡單來說，最基礎的是傳統的形態學分類，根據腫瘤細胞形態和組織結構將結直腸癌分為腺癌、黏液腺癌等等，但這些亞型在預測患者預后和指導治療方面的作用有限。

隨著基因組學技術的發展，帶有特定基因的突變，微衛星不穩定性（MSI）和染色體不穩定性（CIN）的腫瘤被逐一鑒別，這些分子特征的發現進一步細化了結直腸癌的分類。2015年，研究者提出了CMS分型（Consensus Molecular Subtypes），將結直腸癌系統的分為四個亞型：CMS1-4，每個亞型具有不同的基因表達特征、預后和治療反應，這極大地完善了結直腸癌分子分型系統。

而在我們的研究里，進一步基于腫瘤基因表達差異譜解析出5個具有不同分子特征的預后亞型（Colorectal Cancer Prognostic Subtypes, CRPS），相較于CMS，我們利用獨立隊列轉錄組數據構建的CRPS能更加準確地預測預后。在經典的CMS分型中，CMS4間質型腫瘤具有基質細胞浸潤較高，轉化生長因子β（TGF-β）通路激活等特征，且被普遍認為是預后較差的腫瘤，但在CRPS分型系統中，部分CMS4型腫瘤實際上被判定為預后較好的CRPS2型，而CRPS2型腫瘤具有上皮細胞特征，且在基因組20q11區域具有較多的擴增，這些結果提示整合基因組和轉錄組數據的分子分型，能得到更精細準確的患者預后分層，對優化臨床腫瘤分型，指導結直腸癌精準治療具有重要意義。

澎湃科技：有人認為在AI和大數據時代，只要我們整合規模更大、模態更多的數據，就可以對疾病進行更加細致和本質的分類，甚至突破原先對疾病的理解。在你看來這一發展過程中還有哪些挑戰？

林從：我認為挑戰可能有以下幾點：首先，數據質量參差不齊，會對AI產生噪音；且不同研究機構在收集樣本/數據的過程中數據采集條件、測量標準、分析方法等方面存在差異，導致數據整合不一致性，影響AI模型泛化能力。

其次，不同模態的數據（如多組學數據、影像數據、臨床數據等）有很高異質性，如何有效整合這些異構數據是一大挑戰。

最后，在AI模型建立的過程中通過深度學習可以判斷出一個符合預期的結果，但這個結果具體是由什么機制推導出來的AI并不能給出特別具體的答案，也就是所謂的“黑箱”，如果沒有科學性的預測依據，可能結果不能完全令人信服。

（原標題：全球最大結直腸癌多組學研究：科學如何讓疾病分類更準確？）