營養干預糖尿病研究取得系列進展

　　熱量限制（calorie restriction, CR）是目前國際上公認能夠改善代謝并延長壽命的最佳手段，但持續的熱量限制在實際應用中有一定難度，因此近年來有人提出了間歇性熱量限制的概念，即只限制熱量一段時間，然后恢復正常進食。中國科學院上海營養與健康研究院陳雁課題組對間歇性熱量限制是否能有效干預糖尿病進行了系列研究，部分研究成果近日分別以Intermittent administration of a fasting-mimicking diet intervenes in diabetes progression, restores β cells and reconstructs gut microbiota in mice、Intermittent administration of a leucine-deprived diet is able to intervene in type 2 diabetes in db/db mice 和Gut microbiota mediates the anti-obesity effect of calorie restriction in mice 為題發表在Nutrition & Metabolism，Heliyon 和Scientific Reports 等國際期刊上。

　　陳雁課題組博士生韋思穎等利用db/db小鼠作為2型糖尿病模型分析了間歇性熱量限制對糖尿病的干預功效。該研究利用一種“模擬禁食飲食”（fasting-mimicking diet, FMD）對小鼠進行了間歇性熱量限制，所用的FMD是一種富含多種植物成分的低碳水化合物、低蛋白、高纖維的食物。小鼠進食一周的低熱量FMD（熱量為對照組的30%），然后恢復一周正常進食，連續八周重復該方案。研究發現間歇性使用FMD的小鼠空腹血糖顯著降低，葡萄糖耐受和胰島素敏感性得以改善，胰島分泌胰島素的β細胞數量增加，同時β細胞的“干細胞”標記物Ngn3的表達提升，提示通過FMD的間歇性熱量限制能夠有效地干預2型糖尿病的發生發展。該研究也發現使用FMD后小鼠的腸道菌群發生了很大的改變，部分改變與糖尿病的干預功效相關。

　　在這一研究的基礎上，韋思穎等研究了另一種新穎的間歇性節食方案，即間歇性給予小鼠缺乏亮氨酸的飲食，隔日給予正常飲食，共重復8周。研究發現間歇性使用缺乏亮氨酸飲食的db/db小鼠的糖尿病進程也得以部分控制，空腹血糖顯著降低，胰島β細胞數量有所增加，同時腸道菌群也發生了很大的改變，提示間歇性使用缺乏亮氨酸的膳食也具有干預2型糖尿病的功效。

　　陳雁課題組博士生韓若眉等分析了間歇性使用FMD對于1型糖尿病的干預功效。首先該研究通過在小鼠身上注射一種藥物（Streptozotocin, STZ）破壞胰島β細胞，建立1型糖尿病模型。研究發現間歇性使用FMD能夠顯著降低空腹血糖，胰島β細胞的數量也有顯著增加，提示間歇性熱量限制對1型糖尿病也具有干預功能。

　　陳雁課題組博士生王爍等研究了腸道菌群在熱量限制降低肥胖和改善代謝中的作用。研究首先構建了抗生素清除腸道菌群（antibiotic-induced microbiota-depletion, AIMD）的小鼠模型，發現清除腸道菌群后，小鼠能夠在一定程度上抵抗由熱量限制造成的體重下降，同時空腹血糖有所增加，提示熱量限制導致的代謝改善作用部分是通過腸道菌群介導的。通過對小鼠菌群16S rRNA基因測序分析發現，熱量限制可以使菌群中主要的益生菌屬如Bifidobacterium和Lactobacillus水平升高，并抑制某些特定的潛在有害菌。為進一步探究熱量限制引起的菌群變化直接介導代謝表型的證據，該研究還通過菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）的方法，發現移植小鼠熱量限制后的菌群可以減輕飲食誘導肥胖（diet-induced obesity, DIO）模型小鼠的體重、體脂和肝臟脂肪積累。這一發現更加揭示了腸道菌群介導熱量限制改善代謝的關鍵作用。

　　總而言之，這一系列工作提示了熱量限制特別是間歇性熱量限制或間歇性氨基酸限制不失為有效的糖尿病營養干預方案，而腸道菌群部分介導了熱量限制對機體代謝功能的改善作用。該課題獲得國家自然科學基金、科技部以及中科院等經費的支持。