從不治之癥到對“基因”下藥：結直腸癌百年尋因路

　　2018年8月，在美國科羅拉多州丹佛市的一家餐廳，斯蒂芬· 埃斯特拉達（Stephen Estrada）先生和他相戀十年的戀人終于十指相扣，走進了他們夢寐以求的婚姻殿堂。在場的親朋好友為他們歡呼祝福的同時，也為他們所經歷的一切流下了激動的淚水。

　　年僅32歲的埃斯特拉達是一名晚期結腸癌患者，四年前的一紙診斷使他們取消了原本已計劃好的婚禮，而放、化療的失敗更是讓這個年輕人看不到任何生的希望 。是免疫療法的誕生，才挽救了埃斯特拉達的生命。

　　然而，并非所有的結直腸癌患者都像埃斯特拉達這么幸運。在這些創新結直腸癌療法出現的背后，是人們長達一百多年的“尋因求藥”之路。

　　古人眼中的絕癥

　　大腸是消化系統的最后一部分，由盲腸、結腸和直腸組成，主要負責進一步吸收水分和營養物質以及排泄代謝廢物。發生在結腸或直腸上的癌癥就叫結腸癌或直腸癌，俗稱“大腸癌”。由于這兩種癌癥的發病機理、診療原則相似，所以醫學上將它們統稱為“結直腸癌”。

　　人類已經受結直腸癌這種疾病影響了幾千年。據記載，在大約6000年前，中國古人已經開始用中草藥來治療這種疾病；古希臘人和古印度人則推薦用橄欖油、芥末等來預防和治療該疾病。不過，對結直腸癌了解最多的恐怕要屬尼羅河流域的古埃及人了。在考古人員出土的古埃及醫學文獻中，不僅介紹了治療直腸疾病的詳細方法，而且還記載了40多種治療結腸和直腸疾病的藥物，包括灌腸劑、蜂蜜、面粉，以及含有蜂蜜和甜啤酒的直腸注射劑等。但是在古人看來，結直腸癌是一種無法治愈的疾病。

　　女裁縫引發的遺傳研究

　　時光穿梭到了18、19世紀，在這個時期，手術的出現和發展使結直腸癌的治療技術得到極大提高。據統計，在1900年之前最著名的12位外科醫生進行的1500例直腸癌切除手術中，手術死亡率已降到20.9％。但對于結直腸癌的發病原因，科學家們依然知之甚少。直到19世紀末，一次偶然的談話，開啟了科學家探索結直腸癌與遺傳之間關系的大門。

　　1895年，美國病理學家吳愛哲（Aldred Scott Warthin）發現他家的一位女裁縫悶悶不樂，便問其原因。這位女裁縫傾訴道，她家族幾代人中有很多都死于癌癥，所以她擔心自己也難逃此劫。不出所料，女裁縫最后也死于了癌癥。眼前這一幕悲劇讓吳愛哲感到痛惜和震驚，同時受過專業訓練的他產生了一種直覺——這很可能是一種遺傳性疾病。經過多年研究后，吳愛哲于1913年發表了他的研究成果：在女裁縫家族中，癌癥患者的后代也多患有癌癥；非癌癥患者的后代則無一人得癌。

　　然而，就在人們向揭示結直腸癌與遺傳之間關系剛邁出一步的時候，吳愛哲博士去世了，這使得該研究從1937年開始被束之高閣。直到20世紀60年代，這一被遺忘了25年的研究才重新走進科學家的視野。

　　1962年，在美國內布拉斯加州一所醫院當住院醫師的遺傳學家亨利·林奇（Henry T. Lynch）遇到了一位酗酒的患者，當問其為何過度飲酒時，該男子說“我知道，我將會像家中的每個人一樣死于癌癥，而且可能是結腸癌”。果不其然，該男子不久便被診斷患了癌癥。和吳愛哲博士一樣，林奇醫生也覺察到這可能是一種遺傳病。好奇心驅使他開始了對該男子家族的研究。巧合的是，吳愛哲博士生前所在的密西根大學醫學院的一位博士知道了林奇正在做的工作，便邀請他來繼續女裁縫家族的研究。

　　當時，學術界認為遺傳性結直腸癌都和大腸內壁上長的息肉相關。但是經過大量研究后，林奇團隊發現該男子家族中的結直腸癌患者并沒有多發性結腸息肉，而且該男子家族結腸癌患者和女裁縫家族癌癥患者都有明確的常染色體顯性遺傳、發病年齡早等特點。然而林奇的這一發現遭到了質疑，因為當時醫學界普遍認為癌癥是由環境因素引起的，與遺傳無關。直到20世紀八十年代，結直腸癌可以由遺傳引起的觀點才逐漸被人接受，Gardner綜合征、輕型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）等更多遺傳性結直腸癌也相繼被發現。為了紀念林奇的貢獻，人們用“林奇綜合征”（也叫“遺傳性非息肉病性結直腸癌”）來稱呼這種家族遺傳結直腸癌。

　　因炎致癌

　　其實，在結直腸癌中，遺傳只占了一小部分，大部分結直腸癌與遺傳無關。1925年，科學家們發現一種叫作炎癥性腸病（IBD）的疾病與結直腸癌的形成有關。此后幾十年間，一系列相關研究的開展讓人們對炎癥與結直腸癌的關系有了更深刻的理解和認識。科學家們現在已經知道，無論是散發性（sporadic）結直腸癌，還是遺傳性結直腸癌，都和炎癥有關。炎癥性腸病主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病（一種胃腸道的慢性炎癥）兩種，其中結腸是炎癥性腸病患者腫瘤的主要發生部位。

　　盡管炎癥性腸病相關的結直腸癌（IBD-CRC）僅占所有結直腸癌病例的1-2%，但它仍是結直腸癌的三大高危因素之一。據統計，炎癥性腸病患者得結直腸癌的幾率是普通人群的6倍，約20%的炎癥性腸病患者會在30年內發展成為結直腸癌。最新的研究發現，炎癥性腸病的形成與腸道屏障功能缺陷、腸道內的微生物反應、先天免疫調節等多種因素有關，服用阿司匹林等非甾體抗炎藥可以降低結直腸癌的風險。

　　揪出幕后“元兇”

　　20世紀末和21世紀初，隨著人們對結直腸癌了解的增加，以及分子生物學、基因測序等學科和技術的發展，科學家們逐漸找到了結直腸癌背后的始作俑者。

　　1987年，英國牛津大學沃爾特·博德默（Walter Bodmer）教授發現遺傳性結直腸癌“家族性腺瘤性息肉病”（Familial Adenomatous Polyposis， FAP）的形成和5號染色體上一種名為APC（adenomatous polyposis coli）的基因突變有關；六年后，其它科學家發現“林奇綜合征”與2號染色體上存在的微衛星（細胞基因組中重復、簡單的DNA序列）不穩定（MSI）現象有關。這兩個重大發現不僅揭開了困擾這些家族幾代人的迷霧，也使科學家第一次從分子水平上來了解這種疾病。

　　后來研究發現，APC是一種抑癌基因，正常情況下具有阻止細胞過度增殖的作用，當它發生突變后，細胞就會失控而成癌細胞。更重要的是，APC基因不僅與FAP有關，在散發性結直腸癌中的突變率也高達80%，而60-65%的結直腸癌屬于散發性。

　　對于林奇綜合征，科學家們現在已經知道，它是由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因突變導致的，其中前四個基因均屬錯配修復基因，當它們突變時，DNA復制出現的錯誤不能得到及時糾正，就會導致基因突變越來越多，進而形成腫瘤。而且后來研究發現，部分散發性結直腸癌擁有和林奇綜合征相同的致病機制。在全部結直腸癌病例中，雖然林奇綜合征只占2-3%左右，但是有70-90%的林奇綜合征患者會發生結直腸癌。

　　得益于基因組學的發展，2003年，科學家首次對人類疾病的基因家族進行系統分析，在對酪氨酸激酶基因家族的分析中發現了與30%結腸癌病例相關的基因突變。2006-2007年，美國科學家成功繪制出了結腸癌等癌癥的基因序列圖譜，并確定了近200個與這些疾病關聯的基因。這些里程碑式的成果為研究人員開發針對結直腸癌的靶向療法奠定了夯實的基礎。

　　靶向療法時代

　　和其它癌癥一樣，手術、放療、化療“三劍客”一直是結直腸癌的主要治療手段，但是這些療法屬于癌癥通用療法，并不精準。直到2004年，結直腸癌才迎來了兩款靶向藥物：EGFR抑制劑Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）和VEGF抑制劑Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）。

　　表皮生長因子受體（EGFR）可通過與配體結合將信號傳導傳遞到細胞核內，控制細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲及血管形成。研究發現，49%-82%的結直腸癌存在EGFR過表達現象，因此Erbitux可通過抑制癌細胞表面的EGFR來殺死癌細胞。

　　Avastin的作用機制與Erbitux不同。研究發現，腫瘤細胞通過建立自身的血管網絡來獲取增長、繁殖所需的“營養”，而血管內皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管生長中所必需的一種蛋白質。因此，Avastin通過與VEGF結合，防止它們與VEGF受體（VEGFR）結合，切斷腫瘤的“輸養渠道”來抑制其生長和轉移。值得一提的是，Avastin也是癌癥治療史上首個“通過抑制血管生長來遏止腫瘤增生”的靶向藥。

　　目前，以EGFR、VEGF/VEGFR等為靶點的靶向藥物已成為治療轉移性結直腸癌的新方向（見下表）。據統計，大約25%的結直腸癌患者在診斷時就已出現轉移，約50%的結直腸癌患者最終都難逃發生轉移的命運。在靶向療法出現以前，接受單純化療的轉移性結直腸癌的中位總生存期約為20個月；如今靶向藥物與化療強強聯合將這一數字提高到了30個月左右，使患者的死亡風險下降了56%，而有些臨床效果好的患者更是達到了40個月左右，幾乎翻了一倍！

　　不過，“靶向藥+化療”這對組合并非完美無缺，因為有些晚期結直腸癌患者在接受治療后依然會復發，對于這類患者，治療選擇非常有限。但是，這一情況現在逐漸改變，除了瑞戈非尼和化療藥物Lonsurf（TAS-102）外，2018年9月，藥明康德合作伙伴和記黃埔自主研發的一款新型高選擇性VEGFR抑制劑愛優特（呋喹替尼）在中國獲批上市，該藥不僅將患者死亡風險降低了35%，而且還將疾病復發風險降低了74%，為接受過一線、二線標準治療失敗的晚期結直腸癌患者帶來了新的希望。

　　對“基因”下藥

　　21世紀，隨著對結直腸癌研究的不斷深入，科學家發現結直腸癌是一種復雜的、高度分子異質性的疾病，并發現了更多與結直腸癌有關的基因。研究發現：35-45%的結直腸癌患者中存在KRAS基因突變；約15%的轉移性結直腸癌有BRAF基因突變；大約有5%的結直腸癌患者是由微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）導致；還有一些結直腸癌與PIK3CA突變、HER2擴增和NTRK基因融合等有關。

　　隨著這些藏在背后的基因“元兇”被一一揪出，結直腸癌的治療也開始走入對基因“下藥”的精準治療時代。目前，已經有幾款針對特定基因突變的創新療法獲批上市（見下表），例如百時美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）單藥以及Opdivo和CTLA-4 抑制劑Yervoy（ipilimumab）的聯合療法，均已被美國FDA獲批治療攜帶有MSI-H或dMMR的轉移性結直腸癌患者。此外，研究人員目前還在開發針對攜帶BRAF、KRAS等基因突變的結直腸癌患者的靶向藥物。這些藥物的到來將引領結直腸癌治療走向個體化治療時代。

　　防重于治

　　開發創新療法讓患者有病可治固然重要，但是由于結直腸癌的發生具有長期隱匿性，一些腸道腺瘤息肉需要經過十年、甚至更長的時間才能發展成癌癥，而且早期沒有明顯癥狀，所以對于結直腸癌，預防更加重要。

　　從1967年開始用糞便潛血試驗（FOBT）篩查結直腸癌到現在，結直腸癌的篩查技術已出現了飛躍進步，今天乙狀結腸鏡檢查、結腸鏡檢、虛擬結腸鏡檢查等眾多先進的檢查方法已經用到結直腸癌的篩查中。美國癌癥協會建議45~75歲的一般人群定期做結直腸癌篩查，中國臨床腫瘤學會（CSCO）推薦的篩查年齡為50~74歲。據統計，與1975年比較，篩查使美國結直腸癌發病率下降超過40%，死亡率降低50%。

　　腸鏡之外，基因檢測在結直腸癌的預防中也扮演者重要的角色。對于有林奇綜合征等具有高遺傳風險的家族成員，基因檢測可以讓患他們提前知道自己是否攜帶相關基因突變，從而做到早發現、早預防，以降低發病率和死亡率。此外，研究發現，結直腸癌還與年齡、性別，以及長期吸煙、過度飲酒、攝入大量脂肪或紅肉、久坐不動等生活習慣和飲食有關，所以“管住嘴、邁開腿”或許也是預防結直腸癌的一招。

　　結語

　　從1913年科學家發現結直腸癌和遺傳有關到現在的100多年里，人類對結直腸癌的理解和認識已發生了質的變化，一系列創新療法的誕生使晚期結直腸癌患者的中位生存期由5個月提高到今天了的30個月左右。但是結直腸癌仍是全球五大癌癥負擔之一，其發病率和死亡率分別居第四位、第二位，大約每20個人中有1人會在一生中患上結直腸癌。

　　而且結直腸癌的高度分子異質性決定了，一種創新靶向療法只能使一部分患者受益，還有許多患者尚無靶向藥可選。不過，目前科學家也在努力探索新型靶向藥、疫苗、干細胞治療等創新療法，以期對抗這種頑疾。我們期望未來會有更多的創新療法上市，讓結直腸癌患者看到更多的選擇和希望。