Science子刊：揭示一種調節癌細胞端粒維持長度的新機制

　　端粒是由非編碼DNA組成的染色體末端。當正常細胞分裂時，它們的端粒會變短，直到細胞不能再分裂。然而，癌細胞可以保持其端粒的長度，通過激活兩種過程---端粒酶或端粒延伸替代（alternative lengthening of telomeres, ALT）通路---中的一種來無限期地延長其壽命。

　　在一項新的研究中，來自美國凱斯西儲大學和克利夫蘭診所的研究人員確定了端粒調節腫瘤的侵襲性和生存的新方式，使它們成為用來殺死癌癥的潛在脆弱的治療靶點。這一發現是他們在研究癌細胞在疾病發展和對治療的反應過程中如何切換端粒調節和維持機制時做出的。相關研究結果近期發表在Science Signaling期刊上，論文標題為“SLX4IP promotes RAP1 SUMOylation by PIAS1 to coordinate telomere maintenance through NF-κB and Notch signaling”。論文通訊作者為凱斯西儲大學凱斯綜合癌癥中心的William Schiemann教授。

　　在這項研究中，Schiemann及其團隊描繪了一種調控ALT的途徑--這一機制以前并沒有被很好地理解。此外，該團隊發現這種調控ALT的機制不僅監視端粒長度，而且還在細胞質中發揮作用，調節與疾病進展、癌癥干細胞和化療抗性有關的信號通路。他們的發現使他們相信有可能靶向這種新途徑來緩解不同的癌癥。

　　具體而言，這些作者發現端粒相關蛋白SLX4IP通過招募E3 SUMO連接酶PIAS1到SLX4復合物上并激活PIAS1來決定端粒蛋白質組的組成。PIAS1將端粒結合蛋白RAP1進行SUMO化修飾，這破壞了它與端粒結合蛋白TRF2的相互作用，并促進了它的核質穿梭（nucleocytoplasmic shuttling）。在細胞質中，RAP1與IκB激酶（IKK）結合，導致轉錄因子NF-κB的激活及其對Jagged-1表達的誘導，從而促進Notch信號傳導和ALT激活。在ALT驅動的癌癥中，以及在對抗端粒酶療法產生抗性的腫瘤細胞中，這一途徑可稱為治療靶標。這些結果闡明了SLX4IP依賴的端粒可塑性的機制，并證明了端粒蛋白在直接協調細胞內信號傳導和端粒維持動態中的作用。

　　Schiemann說，“這可能是一個獨特的機會，以一種基于腫瘤主要維持機制的方法來治療它，知道當它產生抗性并轉向另一種維持機制時，我們將能夠用高效的治療方法打擊它。”

　　這可能是一個獨特的機會，以一種基于腫瘤主要維持機制的方法來治療腫瘤，知道當它們產生耐藥性并轉向其他維持機制時，我們將能夠用高效的治療打擊它們。

　　盡管這項研究仍處于實驗室調查階段，但Schiemann說，在未來，他希望進入概念驗證的1期臨床試驗，以測試患者對這些抑制劑的敏感性。理想情況下，Schiemann說，治療性靶向端粒維持機制，特別是在輔助治療的情況下，有可能消除疾病復發和轉移性復發。

　　參考資料：

　　Nathaniel J. Robinson et al. SLX4IP promotes RAP1 SUMOylation by PIAS1 to coordinate telomere maintenance through NF-κB and Notch signaling. Science Signaling, 2021, doi:10.1126/scisignal.abe9613.