PNAS：新冠病毒通過感染人類大腦星形膠質細胞

　　自新冠大流行開始，就有研究顯示，一些新冠患者出現神經系統后遺癥，例如腦霧、頭痛、注意力無法集中等等。后續許多研究關注了新冠病毒對大腦的影響、新冠病毒是否以及如何感染大腦細胞。

　　2020年8月，中國科學院深圳先進技術研究院黃建東教授、香港大學袁國勇教授等在 Cell Research 發表論文【1】，首次證實新冠病毒能夠感染體外培養的人類神經祖細胞和大腦類器官。

　　雖然此后有越來越多研究證實了這一發現，但目前仍缺乏對新冠病毒感染人類大腦所涉及的細胞和分子機制，及其對大腦結構和功能影響的綜合理解。

　　近日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）發表了一篇題為：Morphological, cellular, and molecular basis of brain infection in COVID-19 patients 的研究論文。

　　這項研究描述了新冠病毒感染對大腦中樞神經系統產生的影響，并證實病毒確實能夠在大腦星形膠質細胞中感染并復制，從而降低了神經元的活力。

　　關于新冠病毒如何進入大腦，仍然是一個懸而未決的問題。一些動物實驗表明，病毒穿過了血腦屏障；還有一種可能是病毒感染了嗅覺神經并從那里侵入了中樞神經系統，并感染了星形膠質細胞。然而，這些都停留在假設階段。

　　星形膠質細胞是最豐富的中樞神經系統細胞，它們的功能包括為神經元提供生化支持和營養物質，并調節神經遞質和其他可能干擾神經功能物質（例如鉀）的水平。此外，它們還在維持血腦屏障、保護大腦免受病原體和毒素的侵害，以及幫助維持大腦內穩態方面發揮著重要作用。

　　在這項新研究中，該團隊首先分析了一個新冠肺炎死亡患者的腦組織樣本。在所分析的26個樣本中，有5個被證實存在新冠病毒 ；而且，研究人員在這些樣本中也觀察到壞死和炎癥的跡象，如水腫以及神經元病變和炎癥細胞浸潤。這些變化都可能對中樞神經系統造成損傷。這一發現支持了星形膠質細胞被新冠病毒感染的假說。

　　然后，他們對81名被診斷為輕度新冠肺炎感染者（其中62名出現嗅覺或味覺失靈）使用高分辨率的核磁共振成像進行大腦皮層的形態學分析。該分析是在通過 qRT-PCR 檢測到新冠病毒后的平均間隔57天內進行的，三分之一參與者當時仍存在神經系統或神經精神癥狀，包括頭痛（40%）、疲勞（40%）、記憶力改變（30%）、焦慮（28%）、嗅覺喪失（28%）、抑郁（20%）、日間嗜睡（25%）、味覺喪失（16%）和性欲低下（14%）。

　　研究人員將他們與81名健康志愿者進行了比較。結果顯示，新冠患者組表現出更高水平的焦慮和抑郁癥狀、疲勞和白天過度嗜睡。核磁共振掃描顯示，與對照組的平均水平相比，一些新冠患者的某些大腦區域的存在皮層厚度減少的情況，而且減少的區域全部發生在左半球。

　　他們還觀察到28%的患者的大腦與焦慮相關的區域出現萎縮，焦慮也是最常見的新冠癥狀之一。研究團隊表示，新冠患者中出現焦慮癥狀的比例顯然過高，而且，意料之外的是，即使輕癥患者也可能出現這些癥狀。在評估認知功能的神經心理學的測試中，新冠患者在某些任務上的表現也低于平均水平。

　　然而，這些癥狀是暫時的還是永久性的，目前還不得而知。研究團隊發現，一些患者的癥狀會有所改善，但大多數人的癥狀還在持續；更令人驚訝的是，許多患者還會再次感染新的變異毒株，隨后表現出的癥狀比第一次感染時更嚴重。

　　該研究共同通訊作者、巴西神經科學和神經技術研究所教授 Clarissa Yasuda 表示，鑒于目前的情況，我們認為縱向隨訪對于理解神經精神改變隨時間的演變至關重要，并將這一理解作為開發靶向療法的基礎。

　　該研究還對新冠肺炎死亡患者的腦組織細胞和體外培養的星形膠質細胞進行了研究，以從生化角度分析感染病毒后如何影響中樞神經系統細胞。結果顯示，與未感染的人相比，感染新冠病毒的患者的大腦星形膠質細胞中各種生化途徑發生了變化，特別是與能量代謝相關的途徑。

　　接下來，他們在實驗室感染培養的星形膠質細胞中重復了蛋白質組學分析，并得出了與尸檢研究相似的結果，同樣顯示了能量代謝功能障礙。

　　由于星形膠質細胞代謝是支持神經元功能的關鍵，星形膠質細胞代謝的改變可能間接影響了神經元。代謝組學分析結果顯示，星形膠質細胞中由新冠病毒感染引起的最關鍵的變化之一是丙酮酸和乳酸水平的降低。乳酸輸出是星形膠質細胞代謝支持神經元的方式之一，神經元會將其作為能量來源。因此，這證實了葡萄糖代謝的改變。

　　體外分析顯示，細胞培養基中的乳酸水平正常，但細胞內部的乳酸水平下降。這意味著，即使削弱了自身功能，星形膠質細胞依然在努力維持對神經元的能量供應，但導致的結果是，星形膠質細胞的線粒體功能發生了改變，從而潛在影響了谷氨酸等神經遞質在大腦中的水平。

　　除了在感染新冠病毒的星形膠質細胞中觀察到可能導致神經元功能障礙的代謝變化外，研究團隊還發現感染病毒會在星形膠質細胞中引發神經毒性分泌表型，隨后釋放可溶性因子，降低了神經元的活力，并進一步導致神經元死亡增加。此前在新冠肺炎患者中觀察到的皮層厚度變化可以用神經元死亡以及其他機制來解釋。

　　由于星形膠質細胞易感染新冠病毒，研究團隊探索了允許病毒進入的受體。他們使用蛋白質組學分析表明，星形膠質細胞不表達 ACE2 ，但它們表達 NRP1，NRP1能夠顯著增強新冠病毒感染能力。

　　總之，這項研究結果與此前的模型研究結果一致，證實了新冠病毒能夠到達患者的大腦中樞神經系統，通過與 NRP1 相互作用感染星形膠質細胞，繼而損害神經元功能和活力。因此，這些發現可能為治療新冠肺炎導致的精神癥狀提供了一條捷徑。