給予一段人類DNA，小鼠大腦變大了

　　科學家發現，將一段僅存在于人類基因組中的遺傳片段插入小鼠體內后，它們的大腦會長得比通常情況更大。該段遺傳代碼像“旋鈕”一樣，調控著某些基因表達強度的DNA區域，主要通過增加小鼠神經元前體細胞的生成量，使其大腦的外層體積擴大。這可能部分解釋了為何人類的大腦相較于靈長類近親要大得多。5月14日，相關研究成果發表于《自然》。

　　將一種存在于人類大腦中的“基因調節開關”植入小鼠體內后，能使小鼠大腦體積增大約6.5%。圖片來源：Sergey Bezgodov/Shutterstock

　　美國加州大學舊金山分校格萊斯頓數據科學與生物技術研究所的生物信息學研究員Katherine Pollard表示，這項研究比以往嘗試揭示人類大腦發育遺傳機制的研究更為深入。“這個故事更加完整、更具說服力。”她說。

　　人類大腦如何變得如此龐大和復雜？事實上，這一直是一個謎團。西班牙巴塞羅那馬爾醫院醫學研究所研究基因組學的神經科學家Gabriel Santpere Baró表示：“自從人類與黑猩猩在進化過程中分道揚鑣以來，前者的大腦體積增長到了原來的三倍，但我們仍然沒有找到確切原因。”

　　先前的研究表明，“人類加速演化區”（HARs），即哺乳動物中普遍保守、但在人類從黑猩猩進化出來后迅速發生改變的短段基因組區域，可能是大腦發育和體積增大的關鍵因素之一。“但這些HARs在大腦構建過程中的具體機制尚不清楚。”該研究的合作者、美國杜克大學的發育神經生物學家Debra Silver表示。

　　為了更清晰地描繪這一圖景，Silver團隊聚焦于一個他們在十年前發現的HAR——HARE5。在小鼠中，這段DNA已知可以增強Fzd8基因的表達，而Fzd8是神經細胞發育和生長的關鍵基因之一。研究人員比較了HARE5在小鼠、黑猩猩和人類中的作用效果。

　　當研究人員用人類版本的HARE5替代活體小鼠自身版本的HARE5后，這些小鼠成年后的腦容量比未經過基因改造的小鼠平均大了6.5%。這種增強大腦的“助推器”在一種名為放射狀膠質細胞的神經干細胞中最活躍，這些細胞最終會分化為神經元和其他腦細胞。人類版本的HARE5促進了這些膠質細胞的分裂和增殖，從而產生了比使用小鼠版本HARE5更多的神經元。

　　但Silver也表示，目前還不清楚大腦變大的小鼠是否在認知或記憶方面也有所提升。

　　為了找出人類版本的HARE5與黑猩猩版本之間的差異，Silver和同事確定了其中4個遺傳突變，每一個突變都能同時增強黑猩猩和人類細胞的增殖能力。

　　接下來，研究人員在實驗室培養皿中制造了微型3D模型人腦——即所謂的類器官，以觀察HARE5如何影響神經細胞的產生。含有黑猩猩版本HARE5的類器官所產生的放射狀膠質細胞少于含有人類版本HARE5的類器官，而且這些膠質細胞的發育程度也較低。他們還發現，HARE5增強了驅動神經干細胞生長的一個關鍵信號通路，“這進一步證實了這一遺傳“助推器”在提高人類大腦體積和復雜性方面的作用。”Silver說。

　　Santpere Baró認為，未來的研究應探討HARE5是如何與其他約3000個人類HARs相互結合與互動的，以全面了解它們在人類大腦發育和進化中的角色。“它們仍然是一個有待深入挖掘的遺傳寶庫。”他補充道。

　　目前，Silver團隊正在研究不同的HARs是如何協同工作的。“有很多不同的機制對于造就如今的人類大腦至關重要。”她說。