NatCommun：特殊抑制性通路的釋放或能促進機體抵御HIV感染的免疫反應

　　在抗逆轉錄病毒治療期間，HIV-1的持續存在或許是由于其在靜止的免疫細胞中建立了長壽的病毒庫。近日，一篇發表在國際雜志Nature Communications上題為“TGF-β blockade drives a transitional effector phenotype in T cells reversing SIV latency and decreasing SIV reservoirs in vivo”的研究報告中，來自美國西北大學等機構的科學家們通過HIV-1的感染模型，探索抑制免疫細胞的信號通路與抗逆轉錄病毒療法結合時會如何促進機體的免疫反應并幫助降低病毒的持久性。

　　相關研究結果或有望改善科學家們對HIV-1躲避并攻擊宿主機體的免疫系統背后機制的理解，同時也有望開發抵御這種毀滅性疾病的新型療法策略。

　　據美國CDC數據顯示，目前美國大約有120萬人感染了HIV，其中男性和黑人個體的感染率尤其高。盡管目前科學家們無法治愈HIV感染，但抗逆轉錄病毒療法（ART）能幫助抑制病毒復制和受感染的免疫細胞，從而就能削弱患者機體的免疫系統功能并幫助改善其生活質量并延長其壽命。

　　盡管療法取得了一定的成功，但這種療法必須讓患者終生服用，HIV感染能通過“病毒庫”（viral reservoirs）來持續存在并躲避機體的免疫反應，而在治療期間，當病毒在免疫細胞中持續存在并處于潛伏期時就會出現這種狀況。

　　此前研究中，研究人員調查了細胞因子TGF-β對HIV-1持久性的影響，TGF-β能在HIV-1患者中高水平釋放，2022年發表在JCI Insight雜志上的一項研究表明，TGF-β能抑制潛伏感染免疫細胞中的HIV的再度激活，而且阻斷TGF-β信號或能促進逆轉錄病毒的再激活并增強機體的免疫反應。

　　當前研究中，研究人員旨在闡明促進HIV-1病毒庫背后的機制，并更好地理解TGF-β抑制劑藥物對于HIV感染的免疫細胞所產生的影響。Martinelli說道，我們正在努力開發的策略就是利用這些藥物讓病毒重現，文章中，我們利用單細胞RNA測序和轉錄組學技術來研究猿類免疫缺陷病毒（SIV，simian immunodeficiency virus）感染的非人類靈長類動物模型機體的免疫細胞，SIV是一種能在非靈長類動物中引起持久性感染的逆轉錄病毒，這類模型能利用抗逆轉錄病毒療法和隨后一定劑量的galunisertib（TGF-β抑制劑）來治療。

　　特殊抑制性通路的釋放或能促進機體抵御HIV感染的免疫反應

　　圖片來源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-45555-x

　　研究人員發現，這種療法策略能促進HIV-1病毒的再激活并能逆轉病毒的潛伏，而且這種方法還能增強CD4 T細胞和其它免疫細胞及淋巴結中的免疫反應。這或許就是這種策略的美妙之處，其不僅能允許病毒暴露自身，還能增強宿主機體的免疫反應，因此免疫細胞就能殺死被病毒所感染的細胞，這就是從本質上減少病毒庫的原因。

　　研究人員希望TGF-β抑制劑與抗逆轉錄病毒療法結合時能幫助控制HIV-1的病毒載量，從而最終允許患者停止進行抗逆轉錄病毒療法，而且還不會增加患病風險。然而后期研究人員還需要進行更多的研究來理解這對于HIV持久性存在的影響。

　　目前研究人員正在努力更好地理解其中的機制，尤其關注患者機體組織中發生的事件，在尋找HIV治愈策略的方法上，研究人員進行了大量工作，但他們的重點一直關注血液中發生了什么，因為對血液進行研究相對容易一些。然而目前有了這些新技術的加持，研究人員就能真正觀察到組織中發生的事件并開展更大規模的對照研究。

　　綜上，本文研究結果表明，一種臨床研究階段的TGF-β抑制劑—galunisertib或能通過驅動T細胞向效應表型轉變，從而逆轉猿類免疫缺陷病毒的潛伏期并減少其病毒庫的存在，同時還能在不產生毒性的情況下增強宿主機體的免疫反應。