NCB|華中科技大學黃波團隊表明效應CD8+T細胞死亡原因

氨被認為是一種細胞毒素，它在血液中的增加會損害細胞功能。然而，這種毒素是否以及如何在病理生理條件下引發細胞死亡仍不清楚。

2024年9月11日，華中科技大學黃波團隊在Nature Cell Biology（IF=17）在線發表題為“Ammonia-induced lysosomal and mitochondrial damage causes cell death of effector CD8+ T cells”的研究論文，該研究。

該研究表明氨在效應T細胞中誘導一種不同形式的細胞死亡。快速增殖的T細胞利用谷氨酰胺水解釋放線粒體中的氨，然后將其轉運并儲存在溶酶體中。過量的氨積累使溶酶體pH升高，導致溶酶體氨儲存終止，氨回流到線粒體，導致線粒體損傷和細胞死亡，其特征是溶酶體堿化、線粒體腫脹和自噬通量受損。抑制谷氨酰胺解或阻斷溶酶體堿化可防止氨誘導的T細胞死亡并改善基于T細胞的抗腫瘤免疫治療。這些發現確定了一種不同于先前已知機制的細胞死亡的獨特形式。

氨基酸代謝產生氨作為對細胞有毒的副產物。為了解毒氨，尿素循環已經進化并發生在肝細胞中。因此，在肝功能衰竭時不可避免地形成高氨血癥，高氨血癥通過損傷星形膠質細胞和其他神經細胞而引起肝性腦病，其機制尚不清楚。然而，氨對其他組織細胞的有害影響尚未探討。特別是，氨是否由肝外細胞生理產生并發揮其作用在很大程度上仍然未知。

肝外組織中氨基酸的氨基被認為是通過轉氨法并入谷氨酰胺的。谷氨酰胺隨后通過循環輸送到肝臟，在那里它釋放氨，并允許它進入肝細胞中的尿素循環。然而，某些肝外細胞也可通過谷氨酰胺水解產生氨。盡管肝外細胞可以通過嘌呤和多胺合成途徑來處理氨，但這些途徑不能完全清除氨，殘留氨可能會在細胞內積累，這是有爭議的。快速增殖的細胞需要乙酰輔酶A作為脂肪生成的組成部分，因此必須使用谷氨酰胺水解來補充α-酮戊二酸，從而產生氨作為副產物來修復三羧酸循環。

以上分析提示，氨積累導致快速增殖的細胞死亡。為了驗證這一假設，效應T細胞(Teff細胞)可以作為有用的模型細胞，考慮到:(1)在抗原刺激下，幼稚T細胞增殖極快并擴增大量Teff細胞;(2)活化T細胞的克隆擴增依賴于谷氨酰胺裂解;(3)末端效應細胞注定死亡。

值得注意的是，研究人員之前的研究表明，CD8+記憶T細胞，類似于肝細胞，利用尿素循環有效地清除氨，從而延長記憶壽命。因此，有理由認為記憶T細胞清除氨以維持其生存，而效應細胞允許氨積累介導其死亡。在該研究中，作者發現谷氨酰胺水解衍生的氨沉積在溶酶體中，并通過分解線粒體觸發CD8+ Teff細胞的死亡。這種形式的細胞死亡的特點是溶酶體堿化和線粒體腫脹，這是不同于已知的死亡形式。在Teff細胞的某些早期階段抑制谷氨酰胺解能增強抗腫瘤免疫。這可能是由于谷氨酰胺水解的減少阻礙了快速增殖的Teff細胞的三羧酸循環，從而減弱了ATP和ROS的產生，從而促進了Teff細胞向記憶樣CD8+ T細胞的早期分化。此外，短暫的GLS1抑制或溶酶體酸化可能會引起染色質可及性的改變，并保持表觀遺傳干系性，這可能有助于CD8+ T細胞在腫瘤中的長期存在。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01503-x