Lancet：1期臨床試驗表明靶向CD22的CART細胞有望改善大B細胞淋巴瘤患者的預后

　　靶向癌細胞表面上的一種特定蛋白的CAR-T 細胞療法可使約半數化療療效不佳的大 B 細胞淋巴瘤患者的腫瘤縮小或消失。但是，如果 CAR-T細胞治療失敗，或者癌癥再次復發——大約有一半的患者會出現這種情況，那么預后就會很糟糕。復發后的中位生存時間約為六個月。

　　如今，在一項1期臨床試驗中，來自斯坦福大學醫學院的研究人員發現，一種靶向癌細胞表面上一種不同蛋白的新型 CAR-T 細胞療法能顯著改善這些患者的預后。在參加這項臨床試驗的 38 人（其中的37 人在初始的 CAR-T細胞療法治療后復發）中，有一半以上的人的癌癥出現了完全反應。在所有接受治療的患者中，有一半以上在治療后至少存活了兩年。相關研究結果于2024年7月9日在線發表在Lancet期刊上，論文標題為“CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study”。

　　斯坦福大學醫學院醫學助理教授Matthew Frank博士說，“平均而言，參加這項臨床試驗的患者已接受了四種先前的治療。這些患者沒有可能的治療選擇，他們很害怕。他們中有一半人會在五到六個月內死亡。但是在這項臨床試驗中，我們看到了非常高的持久完全緩解率，這意味著他們的癌癥變得檢測不到了。”

　　突破性療法

　　這種初始的 CAR-T細胞療法于2017年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，涉及從患者體內提取出稱為T細胞的免疫細胞，并插入一個基因，幫助它們攻擊淋巴瘤細胞表面上一種名為CD19的蛋白。這項臨床試驗中使用的CAR-T細胞療法則靶向一種名為CD22的分子。

　　2022 年 9 月，FDA將針對大 B 細胞淋巴瘤的 CD22 靶向 CAR-T細胞療法指定為突破性療法，此舉旨在加快開發和審查特別有前景的藥物，這些藥物可能會大大改善針對嚴重疾病的現有療法。

　　斯坦福大學醫學院骨髓移植與細胞療法主任David Miklos博士說，“這項臨床試驗是將動物臨床前研究的想法一直應用到學術醫療中心的患者身上的一個例子。值得注意的是，FDA在審查了我們的初步數據后與我們聯系，敦促我們申請突破性療法認定，而不是等我們去找他們。這對我們進入更大規模的臨床試驗大有幫助。”目前，由Frank領導的一項規模更大的2期臨床試驗正在美國全國多個地點進行。

　　CAR-T細胞療法首次獲得FDA批準，用于治療復發性或耐藥性的彌漫性大B細胞淋巴瘤以及25歲以下兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病。

　　目前已有六種 CAR-T 細胞療法獲準用于治療多種類型的淋巴瘤、多發性骨髓瘤和急性淋巴細胞白血病。其中四種CAR-T 細胞療法的靶點是 CD19，它存在于健康和癌變的 B 細胞表面；兩種CAR-T 細胞療法的靶點是細胞表面上另一種名為 B細胞成熟抗原（B cell maturation antigen, BCMA）的蛋白。

　　CD22 是成熟 B 細胞表面上的另一種蛋白，科學家們將它作為 CAR-T 細胞療法的第二個靶點已經有一段時間了。這是因為雖然靶向CD19的 CAR-T 細胞療法通常都能取得成功，但許多患者很快就會復發，因為癌細胞找到了減少其表面 CD19 數量的方法，或者他們體內的CAR-T 細胞因長時間攻擊而變得功能衰竭。

　　幾項試臨床驗嘗試了同時識別 CD19 和 CD22 的 CAR-T 細胞，旨在探索這種雙重靶向攻擊是否能在癌細胞學會如何逃避治療之前消滅它們。這些努力的結果有好有壞。雖然更多急性淋巴細胞白血病患者對這種雙靶向CAR-T細胞療法產生了反應，但淋巴瘤患者的療效卻不盡如人意。

　　在斯坦福大學醫學院進行的一項臨床試驗中，這種雙靶向CAR-T細胞療法取得了一些療效，但并不比單獨靶向 CD19 的CAR-T細胞療法更有效。Frank、Miklos和他們的同事想知道，如果只靶向 CD22 會發生什么。

　　新靶點

　　這些作者從38名大B細胞淋巴瘤患者身上收集了稱為T細胞的免疫細胞，這些患者的癌癥在接受了包括化療在內的先前療法后開始生長。除一名患者外，所有患者在接受了靶向CD19的CAR-T細胞療法后都出現了疾病進展；剩下一名患者的癌細胞表面不表達CD19。

　　斯坦福大學醫學中心的細胞與基因醫學實驗室與癌癥細胞治療中心合作，培育了T細胞，并對它們進行了基因工程改造，使之靶向CD22，然后將這些靶向CD22的CAR-T細胞輸注回患者體內。在這38名患者中，68%的人的癌癥縮小了，53%的人獲得了完全緩解，這意味著他們的癌癥再也檢測不到了。

　　Frank說，“這不僅是高緩解率，而且許多緩解在中位 30 個月的隨訪中都相當持久。如果這種情況在更大規模的臨床試驗中得到證實，那么它將超越我們為這些患者提供的其他治療方案。此外，大多數患者的副作用很小，而且可以控制。”

　　這項臨床試驗的結果是靶向CD22的CAR-T細胞療法獲得FDA批準用于難治性大B細胞淋巴瘤患者常規臨床治療必須清除的一系列障礙中的第一個。Miklos認為，這也凸顯了醫學和研究相結合的優勢。

　　Miklos說，“我們在斯坦福大學醫學院進行了臨床前研究，將研究結果在我們的細胞制造和癌細胞治療中心進行轉化，并在這里照顧病人。這個管道使我們能夠以迭代的方式利用我們的研究和臨床發現。如果有些東西不起作用，我們可以重新調整我們的方法，迅速轉向新的方法來幫助我們的患者。”

　　Frank指出，“對于一個學術醫療中心而言，一種療法獲得突破性認定實屬罕見。這是一種謙卑。更大規模的臨床試驗還需要完成，FDA能否批準也不能保證，但這對團隊的所有成員來說都是一個巨大的成就，對患者及其護理人員來說也是一個充滿希望的信號。”