3年撥開“荊棘叢”，他們把增生的血管“捋直了”

剛收到審稿人長達8頁的修改意見時，南京醫科大學附屬江寧醫院呼吸與危重癥醫學科副教授張允雷有些沮喪。但詳細看完修改意見后，他覺得自己和團隊遇到了一位非常負責任的審稿人。

“由衷地佩服！審稿人幾乎逐字逐句地提出了修改意見，連附件都沒放過，看得出來他對這項研究很感興趣，這讓我們信心大增。”

經過修改，論文順利通過。近日，這項由上海交通大學附屬新華醫院神經外科主任醫師鄭學勝、上海交通大學電氣工程系教授尹毅團隊和張允雷共同合作的成果，發表于《細胞增殖》。

歷時3年，他們成功發明了一種新型抗血管增生治療技術——血管靶向電場治療（ATEF），能把增生的血管“捋直”并抑制其生長。

撥開血管增生的“荊棘叢”

上海某高校的一位同學，上課時突然劇烈頭痛，隨后昏迷。經過緊急檢查，醫生發現了隱藏在他腦部的腦動靜脈畸形——一種由病理性血管增生引起的血管結構異常。經歷了腦血管造影、動靜脈畸形介入栓塞等一系列復雜治療，醫生告訴他，部分畸形血管團仍然藏匿于丘腦深處，現有醫療技術難以觸及，存在較高的復發風險。

一位女士因下腹部不適求醫，卻被診斷出卵巢中有一個巨大的惡性腫瘤。影像檢查顯示，腫瘤血供豐富，其迅速增長的背后是病理性血管增生為腫瘤細胞提供強大的營養支持。即便她接受了腫瘤切除術并配合放化療和靶向治療，殘存的癌細胞仍是一顆不定時炸彈……

這些與病魔頑強斗爭的故事，幾乎每天都在鄭學勝身邊上演。面對病理性血管增生的困境，作為醫生的他，深感責任重大。

病理性血管增生是許多常見疾病的共同致病機制。除了上述的癌癥、動靜脈畸形外，還包括腦海綿狀血管瘤、顱內血管外皮細胞瘤和頭面部皮膚血管瘤等。現有的治療手段如手術、介入治療、激光、冷凝、熱凝、光動力療法和藥物治療等，對于深部、廣泛彌散或惡性病理性血管增生的療效非常有限，且風險較大。

“許多病理性血管增生性疾病具有致死、致殘風險，因此開發新型抗血管增生治療技術尤為重要。”鄭學勝表示，病理性血管增生就像交織了無數疑難雜癥的“荊棘叢”，只有開發新型治療技術才能撥開這片“荊棘叢”。

用電器工程技術解決醫學難題

在胚胎發育和兒童成長期間，血管生成活躍，成年后則大多進入靜止狀態，血管內皮細胞的分裂頻率大大降低，只有病變部位才有活躍的血管分裂增殖。

偶然一次閱讀文獻，鄭學勝獲得了一個突破性靈感。“我發現，不同細胞對不同頻率交變電場有不同響應，這種特性可以用來抑制細胞增殖。”

“我當時就想，能不能利用交變電場技術抑制血管生成，從而有效控制病理性血管增生，同時避免對正常血管的影響。”鄭學勝對記者說。

有了這個靈感后，鄭學勝馬上想到了深耕電氣工程研究的好友尹毅。尹毅聽完鄭學勝的想法后表示，從細胞培養皿的設計到導線長度的規劃，再到電場貼片絕緣材料的選擇，可以根據細胞、動物模型及人體試驗的要求，一步步倒推出設計方案，進而研發相關設備。

為了加快產品開發和臨床前驗證，鄭學勝又邀請業內好友張允雷的團隊加入。他們緊密合作，快速展開設計等工作，最終成功制備出可變頻的電場發生系統及其臨床前試驗設備。

“我們的系統連接一對絕緣電極板用于產生電場。由于電極間是絕緣的，電阻極高、電流極小，可在正常使用狀態下形成高電壓和高場強。即使導線或絕緣層破損，電阻降低，電壓也會瞬間降低，避免觸電風險，確保電氣安全。”尹毅解釋說。

“目前市場上只有一家國外的電場治療公司，他們使用的絕緣電極板通常采用壓電陶瓷，但壓電陶瓷硬且厚，與皮膚貼合性差，可能導致使用不便和皮膚損傷，且難以植入體內。”鄭學勝說。

鄭學勝在測試設備。受訪者 供圖

為此，該團隊使用的是低功率交變電源，絕緣層也做得非常薄。他們選擇了柔軟、高電導的銀箔作為導電層，柔軟、絕緣性能好、生物相容性高的聚酰亞胺薄膜作為絕緣層，能承受高達5000伏的電壓，遠超該設備100伏的峰值電壓，確保了臨床應用的安全性。

貼一片絕緣電極“捋直”血管

有了設備，又該如何精準有效地治療病理性血管增生？

為此，鄭學勝團隊的青年醫生沈霖等通過雞胚絨毛尿囊膜血管實驗，篩選出對血管內皮細胞具有敏感性的電場頻率。實驗結果表明，在1000千赫左右的頻率，該設備能夠有效抑制雞胚絨毛尿囊膜的血管生成。進一步的人臍靜脈內皮細胞活性實驗，又幫助研究團隊確定了最佳的電場頻率和強度。

然而，這一頻率的交變電場又該如何抑制血管生成？張允雷帶領團隊迅速展開了一系列實驗驗證。他們發現，48小時的交流電場處理能夠在人臍靜脈內皮細胞中誘導出一種獨特“線球”狀紡錘體結構。這種結構與對照組中觀察到的梭形紡錘體形成鮮明對比。

張允雷（左）指導團隊開展研究工作。受訪者 供圖

“ATEF誘導的紡錘體結構與長春新堿處理后的紡錘體相似，這一發現暗示它們可能共享相同的作用模式。長春新堿能夠與微管蛋白結合，阻礙微管二聚體聚合，從而阻止中期染色體的分離。同樣，ATEF誘導的‘線球’狀紡錘體擾亂了人臍靜脈內皮細胞的分裂，最終導致細胞死亡。”張允雷解釋說，這一機制的揭示表明，ATEF通過擾亂紡錘體的形成來抑制人臍靜脈內皮細胞的生長。

研究團隊又選用膠質瘤和乳腺癌兩種與血管增生緊密相關的腫瘤模型，來驗證ATEF設備的效果。實驗中，腫瘤細胞被接種在小鼠臀部兩側，利用膠帶將柔性的電場貼片固定于腫瘤之上，形成垂直對立的電場配置。

小鼠的自然活潑特性給實驗帶來了挑戰。為了不限制小鼠的活動并模擬臨床使用環境，膠帶并沒有纏繞得過緊，這導致小鼠經常嘗試用嘴或腳去除身上的貼片，有時會導致貼片脫落。研究人員需要每3到5小時檢查一次小鼠，保證貼片正確覆蓋在腫瘤位置，夜間對小鼠的巡視也成為研究團隊的常規工作。

經過持續觀察，團隊看到膠質瘤內的血管平行且纖細，而腫瘤的血管由原本的粗獷雜亂狀態轉變為細小且平行的新形態，且這些血管的排列完全垂直于電場的作用方向。

張允雷表示，ATEF顯示出比傳統靶向藥物貝伐單抗更優的抑制腫瘤血管增生的效果。作為一種非侵入性的純物理治療手段，ATEF在動物實驗中顯示出良好的安全性，未檢測到明顯的毒副作用，預示著ATEF有潛力發展成為一種更有效、更安全的抗血管治療方案。

“能將血管捋直并抑制其生長，目前其他藥物和設備都無法做到。”鄭學勝表示，研究團隊正在積極準備ATEF設備的臨床試驗，期待這一創新技術能夠為血管病理性增生患者帶來新希望。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1111/cpr.13734