降糖藥物：真的創新和進步了嗎？

　　 糖尿病治療領域：新星綻放

　　美國約有10%的人群受到糖尿病的困擾，在糖尿病方面的經濟支出以及患病率和死亡率方面數據都很驚人。不僅如此，很多2型糖尿病患者目前得到的治療并不足以控制并發癥風險，所以急需新的治療手段。

　　最近一篇綜述評估了糖尿病的最新治療藥物，包括吸入型胰島素，長效艾塞那肽，以及葡萄糖鈉離子同向轉運體2抑制劑（SGLT2）等，討論這些治療藥物的相對優勢及其在目前糖尿病治療中可發揮的作用。

　　糖尿病概覽

　　糖尿病對人類及經濟造成嚴重負擔，糖尿病的相關問題在全球范圍內日益加劇。一項對WHO數據的分析研究顯示，2000年有1.71億糖尿病患者，占到全世界人口的2.8%。預計這個數字到2030年將會增長到3.66億，這意味著全世界有近5%的人患有糖尿病。尤其是老年糖尿病患者將會大幅度增加。

　　美國的糖尿病發病率尤其高，2012年全美糖尿病總支出高達2450億美元，包括1760億美元的直接醫療支出。糖尿病患者每人的平均醫療支出約為13700美元，比非糖尿病個體高出2.3倍。總體來說，糖尿病患者的保健支出占到了全美所有保健支出的20%。

　　目前的治療手段有效嗎？

　　糖尿病處方藥物治療和檢測手段占全部糖尿病醫療支出的12%，但都不足以使糖尿病患者的血糖完全達標。很多2型糖尿病患者僅接受口服藥物治療，但一項基于國家健康和飲食調查數據的研究顯示這些患者中約45%血糖控制不足。

　　醫生在為門診患者處方藥物時還要考慮藥物的安全性及患者的承受能力。嚴重低血糖是糖尿病治療時最嚴重的不良反應之一。在起始使用基礎胰島素的2型糖尿病患者中，嚴重低血糖的發生率達到10次/100人-年以上。低血糖事件的發生會促使一部分患者在治療過程中停止使用降糖藥物，而抗糖尿病治療的依從性不佳與死亡風險增加獨立相關。

　　因此，對于2型糖尿病患者，那些能夠提高治療耐受性和依從性的新型治療選擇可以帶來更多獲益。這篇綜述重點討論幾種新型降糖藥物及其各自的優勢。

　　吸入型胰島素

　　多年來關于胰島素非注射給藥方式的研究從未停步。吸入型胰島素并非一項最新的創新，但日前吸入型胰島素獲得美國FDA批準上市引起很大反響。Technosphere？胰島素就是最近獲得批準的吸入型速效胰島素。

　　肺是一個很好的胰島素給藥部位。與常規皮下注射胰島素相比，吸入型胰島素達到最大血藥濃度需要時間更短（7~80min vs 42~274min），且清除速率更快。

　　總體上，吸入型胰島素在血糖控制方面的表現與注射胰島素及口服降糖藥物相當。一項薈萃分析研究顯示，皮下注射胰島素在降低HbA1c方面略有優勢，但吸入型胰島素與皮下注射胰島素在血糖達標人數方面的療效相當。

　　吸入型胰島素使用優勢似乎主要集中在使用便捷及患者滿意度兩方面。但一項比較吸入型Technosphere聯合甘精胰島素和70/30預混胰島素的研究并沒有觀察到這兩種胰島素在這兩方面存在差異。盡管使用Technosphere胰島素似乎與對糖尿病的擔憂減少相關，但實際上兩種胰島素在生活質量指數、對胰島素治療的認知、治療滿意程度以及治療偏好上沒有顯著差異。

　　長效艾塞那肽

　　以吸入型胰島素代表的治療進展在于為那些希望減少或減輕胰島素注射的糖尿病患者提供新選擇。還有一種新選擇是皮下注射艾塞那肽，這是一種胰高糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑，能夠影響胰島素及胰高糖素水平同時減慢胃排空。不同于短效艾塞那肽（Byetta？）需要每日兩次使用，長效艾塞那肽僅需要一周注射一次。研發這種長效劑型（Bydureon？）主要是為了減輕艾塞那肽的最常見的惡心嘔吐不良反應。

　　一項臨床試驗顯示，295位成人患者被隨機分配至接受30周以上的短效或長效艾塞那肽治療后，長效組平均HbA1c降低1.9%而短效組降低了1.5%。長效組與短效組的惡心生率分別為26.4%及34.5%，嘔吐發生率分別為10.8%和18.6%。

　　還有其他研究顯示，一周一次使用的艾塞那肽在降低HbA1c方面優于西格列汀（Januvia？）和甘精胰島素（Lantus？），但胃腸道不良反應的發生率也相應更高。也有另一項研究表明，在糖尿病起始治療方面長效艾塞那肽相比二甲雙胍或吡格列酮（Actos？）并無優勢。

　　葡糖糖鈉離子同向轉運體2（SGLT2）抑制劑

　　盡管長效艾塞那肽表現出一些治療優勢，但單純接受口服藥物治療的2型糖尿病患者占絕大多數。此時，聯合使用SGLT2抑制劑為進一步降低HbA1c同時不增加低血糖風險提供了可能。SGLT2抑制劑在腎臟起效，可大幅減少腎小球對葡萄糖的重吸收。

　　總體上，SGLT2抑制劑能降低HbA1c水平0.5%~1.0%。但一項SGLT2抑制劑達格列凈（Farxiga？）應用的研究顯示，基線水平HbA1c較高的患者使用該藥后HbA1c下降可達2.6%-2.9%。

　　與磺脲類藥物不同的是，SGLT2抑制劑不會引起體重增加，甚至可能有輕度的減輕體重的療效。但與安慰劑相比，使用SGLT2抑制劑的患者出現排尿困難的人數增加，SGLT2抑制劑是否增加泌尿道感染發生率目前還不清楚。

　　SGLT2抑制劑與膀胱癌和乳腺癌潛在發生風險是否相關，是SGLT2抑制劑最受關注的安全性問題。有些臨床研究顯示，SGLT2抑制劑相比安慰劑會增加這些腫瘤的發生風險，但是這種風險還不足以使FDA延遲批準凱格列嗪（Invokana？）。

　　討論

　　慢性疾病的治療選擇越來越多，這對臨床醫生的決策無疑是有益的。對某些特定的患者，某種治療藥物可能較另一種治療藥物更有效。但是通常情況下，藥物的安全性和患者的承受能力是醫生進行臨床決策的主要考慮因素，這寫因素在不同個體之間可能存在很大的差別。

　　上述討論中最關心的是降糖藥物在改善患者耐受性方面的益處。這些新型治療藥物主要表現出減少使用頻次、減少給藥的有創性以及減少不良反應等優點。考慮到很多處方藥物依從性較差，這些藥物在上述方面的改進將會受到醫生歡迎。

　　但是，第三方支付是影響藥物處方量的另一個主要原因，上述提到的新藥較其他療效相似的藥物價格昂貴。而常用降糖藥物在耐受性和長期預后方面的療效也可以滿足大多數患者。這樣會造成糖尿病治療選擇的一種錯覺。如讓大多數患者認為更廉價的藥物就是好的。新型艾塞那肽、吸入型胰島素以及SGLT2抑制劑可能只適用于那些不適合使用常規藥物的小部分患者。

　　當然，經典的廉價藥物在絕大多數患者中具有絕對優勢。首先，減少藥物支出可以降低整體的醫療支出。尤其是在美國目前醫療支出仍然以近乎無法支撐的速度增長的時期，在確定治療方案時需要將藥物花費考慮在內。

　　另外，新藥的長期作用是好是壞還需要進一步了解。醫生需要了解藥物上市后的研究結果及在少數人群中使用此類藥物獲得的實際經驗。隨著時間推移，會有一種藥物更適用于糖尿病的治療。可以肯定的一點是在今后糖尿病仍然會是公眾健康的巨大問題。

　　臨床注意事項：

　　1、近10%的美國人患有糖尿病，到2030年全世界糖尿病發病率將接近5%。

　　2、美國成人患者血糖控制達標率很低。

　　3、目前有一種新的吸入型胰島素。這種速效吸入型胰島素相比皮下注射胰島素起效更快，并且與其他短效注射用胰島素作用相當。

　　4、長效艾塞那肽在降低HbA1c水平方面較短效艾塞那肽更有效，并且惡心及嘔吐等不良反應減少，但是長效艾塞那肽在改善HbA1c水平方面沒有被證實優于二甲雙胍。

　　5、SGLT2抑制劑可以降低HbA1c水平0.5~1.0%，不增加低血糖風險。

　　6、總體來說，新的2型糖尿病治療藥物較舊藥提升了耐受性，但是對大多數人來說，傳統藥物依然受到青睞。