研究揭示硫化氫介導的蛋白硫巰化修飾調節免疫穩態機制

　　硫化氫（H2S）是機體第三類氣體信號分子，對機體骨穩態和免疫穩態具有重要作用。細胞凋亡過程中，可釋放一類特殊的細胞外囊泡，稱為凋亡囊泡。凋亡囊泡具有良好的免疫調節和促再生作用，而凋亡缺陷會導致嚴重的自身免疫性疾病、衰老和腫瘤等。目前，對于細胞凋亡和硫化氫氣體之間的內在相互聯系尚未見報道。12月18日，中國科學院生物物理研究所陳暢團隊和中山大學附屬口腔醫院施松濤團隊，在《細胞-代謝》（Cell Metabolism）上，發表了題為Apoptosis releases hydrogen sulfide to inhibit Th17 cell differentiation的研究論文。該團隊提出了"凋亡產氣"新概念——細胞凋亡是機體硫化氫的重要來源，細胞凋亡來源的硫化氫可以通過硫巰化修飾關鍵蛋白從而抑制Th17細胞異常分化；首次提出了"凋亡傳承"新形式——凋亡囊泡能夠傳承細胞產硫化氫的能力，且該能力與凋亡囊泡治療紅斑狼瘡疾病的療效相關。

　　該研究利用細胞凋亡缺陷的MRL/lpr和Bim-/-小鼠模型發現：細胞凋亡缺陷引起機體多器官硫化氫水平的降低，后者與Th17細胞異常分化造成的器官炎癥性損傷相關。化學性凋亡誘導可上調硫化氫水平，抑制Th17細胞分化并緩解凋亡缺陷小鼠的炎性損傷，從而證實細胞凋亡是機體硫化氫氣體的重要來源。機制上，研究通過硫巰基化修飾的定量蛋白組學篩選出硫化氫作用Th17細胞的關鍵靶點硒蛋白15（Selenoprotein F，Sep15）以及其修飾位點C38。研究利用位點突變技術構建Sep15C38A T細胞，發現硫化氫抑制Sep15C38A Th17細胞分化的作用減弱。這表明Sep15C38是硫化氫抑制Th17分化的關鍵靶點和位點。進一步，研究通過Co-IP和磷酸化修飾蛋白檢測發現，Sep15通過調控STAT1/STAT3蛋白的磷酸化和入核，從而發揮抑制Th17細胞分化的作用（圖1）。此外，該研究進一步驗證了細胞凋亡具有傳承作用，即干細胞來源的凋亡囊泡中具有自主產生硫化氫的作用，且這一作用與其治療紅斑狼瘡的效果密切相關。

　　綜上，該研究表明細胞凋亡是機體硫化氫穩態的重要來源，篩選出Th17細胞上關鍵的硫化氫作用蛋白Sep15，并提出了凋亡囊泡產生硫化氫從而發揮調控免疫穩態作用的新機制。

　　以"落紅不是無情物，化作春泥更護花"為寓意的上述成果的藝術圖片（圖2），被遴選為《細胞-代謝》2024年第一期封面。研究工作得到國家重點研發計劃、廣東省“珠江人才計劃”創新團隊項目、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）和國家自然科學基金的支持。

圖 硫化氫通過Sep15/STAT1/STAT3軸抑制Th17細胞分化