揭示人巨細胞病毒對外源性細胞凋亡與抗病毒天然免疫雙重抑制的分子機制

10月4日，中國科學院武漢病毒研究所/病毒學國家重點實驗室周溪團隊在《科學進展》（Science Advances）上，發表了題為Human cytomegalovirus UL36 inhibits IRF3-dependent immune signaling to counterbalance its immunoenhancement as apoptotic inhibitor的研究論文。該研究揭示了人巨細胞病毒（HCMV）通過其編碼的UL36蛋白，對天然免疫與外源性細胞凋亡雙重抑制的新機制，對剖析HCMV與宿主免疫相互作用與致病機制具有重要意義。

病毒感染會激發宿主細胞抗病毒天然免疫反應，而病毒也會編碼一些拮抗天然免疫的蛋白或因子，從而實現免疫逃逸。此外，病毒感染會誘導細胞發生內源性和外源性凋亡。細胞凋亡是重要的抗病毒機制。目前許多病毒發現編碼具有內源性或外源性凋亡抑制功能的蛋白；而有研究表明細胞凋亡會對天然免疫信號通路產生抑制作用。那么，病毒編碼的凋亡抑制蛋白是否會導致抗病毒天然免疫反應的上調，從而在細胞內產生“不利于”病毒的微環境？病毒該如何應對這一挑戰，在拮抗凋亡與逃逸免疫二者間達到平衡？

研究發現：HCMV編碼的UL36蛋白所具有的外源性細胞凋亡抑制功能，會增強天然免疫反應；UL36可通過與宿主IRF3蛋白直接結合來拮抗天然免疫（該拮抗效果完全抵消了其抑制外源性凋亡所致的免疫增強效應，使HCMV實現了更有效的復制）。因此，HCMV通過其UL36蛋白實現了在拮抗外源性細胞凋亡與逃逸免疫二者間的平衡。 ??

此外，該團隊此前發現HCMV編碼的UL37x1具有對內源性細胞凋亡和天然免疫的雙重抑制功能，且UL37x1靶向TBK1抑制天然免疫的效果完全抵消了其抑制內源性細胞凋亡所導致的免疫增強。上述兩項成果以HCMV感染為模型，共同回答了病毒在內源性細胞凋亡、外源性細胞凋亡及抗病毒天然免疫三者之間如何實現平衡的科學問題，為進一步探討與完善病毒與宿主互作機制提供了新的方向與思路。 ??

研究工作得到國家自然科學基金和中國科學院青年創新促進會等的支持。 ??

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