抽管血，揪出癌癥“指紋”

　　該技術僅需抽取人體外周血，通過捕獲這些微量ctDNA中的甲基化位點改變，即可精確檢測到肝癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌等高發癌癥的早期信號。

　　腫瘤在人體內如同器官一樣，不斷地有細胞生長和死亡。而在腫瘤細胞壞死或凋亡過程中會釋放自身DNA并進入血液循環。這些在人體內不斷流動的腫瘤DNA碎片，就是循環腫瘤DNA（ctDNA），也被形象地稱為癌癥“指紋”。

　　近日，彭博社報道了一種可在腫瘤萌芽階段便能揪出這些“指紋”的IvyGene無創ctDNA甲基化液體活檢技術，該技術僅需抽取人體外周血，通過捕獲這些微量ctDNA中的甲基化位點改變，即可精確檢測到肝癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌等高發癌癥的早期信號。

　　《中國科學報》了解到，該突破性技術是由美國加州大學圣地亞哥分校（UCSD）、中山大學腫瘤防治中心、西京醫院和華西醫院的科研團隊共同研發，研究成果已于2017年發表在Nature Materials（《自然—材料》）、PNAS（《美國科學院院刊》）等國際頂級期刊上。目前已由LAM（萊盟君泰）與中美科研團隊共同合作，實現了技術的應用轉化，在全球市場推出用于正常或高危人群的泛癌精準早篩及單癌種輔助診斷，給癌癥早期檢測帶來了曙光。

　　前瞻性方向：ctDNA甲基化

　　世界衛生組織最新出爐的《2018全球癌癥年報》顯示，2018年全球預計有1810萬癌癥新發病例和960萬癌癥死亡病例。而在這龐大的新發癌癥病例中，亞洲占比高達50%；死亡癌癥病例中，亞洲占比更是高達70%。多種高發癌種的分布地圖上，中國均“榜上有名”。

　　有效防控癌癥，早期檢測是關鍵。然而，目前常規的癌癥檢測手段（血清學腫瘤標志物、影像檢查等）很難發現早期癌變，且誤診率較高，液體活檢技術正試圖打破了這一局限。

　　“癌癥的形成是個長期的過程，在細胞剛剛發生癌變但卻還沒有形成癌灶之前，就會在體液中產生一些游離的‘破壞分子’。”南京大學生命科學學院教授朱海亮告訴《中國科學報》，液體活檢通過非侵入性取樣，如血液、唾液、尿液等，利用高通量測序技術、過濾、捕獲或富集體內腫瘤細胞的基因組信息，從而把握住癌癥的蛛絲馬跡。

　　朱海亮表示，液體活檢的四種主要腫瘤來源的生物標志物分別是循環腫瘤細胞、ctDNA、外泌體和循環RNA。目前，臨床應用廣泛集中在對ctDNA的研究上，因為ctDNA能夠緊跟人體血液循環系統的DNA片段，側重基因層面，易于獲取突變信息，適用于早期診斷。

　　“ctDNA攜帶腫瘤細胞突變或重組的基因。雖然只有整個DNA的不到1%，但由于其小于2小時的半衰期，更能反映腫瘤循環細胞中的準確信息。”朱海亮補充道。

　　為更好地將液體活檢應用于癌癥早期檢測，萊盟君泰選擇了一個更具前瞻性的方向——ctDNA甲基化。該公司CEO顧桂國表示，腫瘤初期會發生腫瘤抑制基因甲基化水平升高或原癌基因甲基化降低的現象。因此，甲基化模式的改變被認為是最先能檢測到的與腫瘤發生密切相關的惡化指標。相較于傳統檢測和以ctDNA突變技術為主的中晚期腫瘤伴隨診斷，無創ctDNA甲基化液體活檢技術能夠更早、更精準地發現腫瘤的存在。

　　“DNA甲基化是一個開關，正常的‘開與關’對生長發育、組織器官分化非常重要，異常的‘開與關’常常導致抑癌基因失活、原癌基因激活、染色體失穩、基因突變及miRNA表達失調，任何一方面異常都有可能導致腫瘤的發生。”此前在2018中國腫瘤學大會上，美國加州大學圣地亞哥分校教授張康解釋道，“不同甲基化位點對不同腫瘤具有特異性，肝癌、腸癌、胃癌的甲基化位點都不一樣，所以只要找到特異指紋，液體活檢就能夠找到不同癌癥特異性。”

　　癌癥治療端口前移

　　癌癥檢測最理想的方式就是，簡單抽取一管血，就能查出是否患癌，是哪種癌。但實現ctDNA的甲基化檢測技術門檻很高，一方面是ctDNA在血液中的含量極微（每毫升血中僅有約20ng ），且混雜在更大量的正常游離DNA 背景中，在如此微量的ctDNA中檢測單個堿基的甲基化水平存在很多困難。另一方面是每一種腫瘤都有復雜的甲基化模式，能夠覆蓋某個癌種所有腫瘤人群的位點勢必要用龐大的樣本數量去篩選，尋找這些與肝癌相關的甲基化位點就如同大海撈針。

　　在這樣的挑戰下，UCSD、中山大學腫瘤防治中心等多個科研團隊共同合作，完成超過3萬例血液樣本、48.5萬個全基因組甲基化位點及常見高發癌癥的深度機器學習，篩選出針對腫瘤的最優靶向甲基化位點，建立了高精準的腫瘤篩查和預后模型。

　　也正是這近50萬級的臨床樣本庫的積累，機器學習和醫學大數據分析技術的發展，以及患癌高危人群對早期檢測的大量需求，加速了無創ctDNA甲基化腫瘤早期檢測技術從實驗室技術到應用技術的轉化。

　　據張康介紹，目前他們不僅找到了肝癌指紋，還發現了肺癌指紋、乳腺癌指紋、結直腸癌指紋、胃癌指紋和胰腺癌指紋等。

　　萊盟君泰發布的肝癌早診最新臨床數據顯示，在保證肝癌檢測靈敏度95%的情況下，特異性達到97.5%；乳腺癌早診最新臨床數據顯示，在保證乳腺癌檢測靈敏度89%的情況下，特異性達到96%，進一步驗證了無創ctDNA甲基化液體活檢技術應用于肝癌和乳腺癌檢測的高精準度。

　　“如果通過ctDNA甲基化液體活檢技術，能夠把癌癥的檢測從中晚期提前到早期，那么大部分的患者完全可以通過手術治療，大幅提高5年生存率，降低癌癥的治療成本。” 萊盟君泰董事長李戍表示，隨著癌癥治療端口前移，癌癥將來就有可能成為一種慢性病。