體內CART技術獲突破紅斑狼瘡治療迎新曙光

提起系統性紅斑狼瘡，很多人感到恐懼。

近日，一項由中國團隊主導的突破性臨床研究成果在《新英格蘭醫學雜志》上發表，迅速引起廣泛關注。該研究首次在國際上明確了利用體內CAR-T療法，治療系統性紅斑狼瘡的可行性，為全球復發難治性系統性紅斑狼瘡患者帶來希望。

“此次治療的5名患者，恢復情況非常好。目前，我們仍在密切隨訪追蹤他們的身體狀況。”論文通訊作者、中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）風濕免疫科教授陳竹向《中國科學報》介紹。

紅斑狼瘡的治療困境

系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病，核心特征是免疫系統錯誤地攻擊自身組織和器官，導致多系統、多臟器受到損害，其中腎臟損害（狼瘡性腎炎）是嚴重的并發癥之一。這種疾病更常見于15至44歲的育齡期女性。

長期以來，系統性紅斑狼瘡始終缺乏能徹底根治的療法。現有治療藥物包括糖皮質激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等，雖然能在一定程度上緩解臨床癥狀、降低疾病活動度，但仍面臨兩大關鍵問題。

“一是部分患者治療應答不佳或病情反復復發；二是長期使用激素和免疫抑制劑，導致嚴重不良反應發生率超過30%。”陳竹說，因此，臨床迫切需求新型安全有效的治療方案。

近年來，嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法）在細胞免疫治療領域展現出巨大潛力。

“簡單來說，就是采集人體的T細胞，在體外進行基因工程改造，使其變成具有‘超能力’的CAR-T細胞，再回輸到患者體內，從而精準識別并消滅異常的致病細胞，達到治病目標。”陳竹說。

2021年，德國埃爾朗根-紐倫堡大學教授Georg Schett在國際上首次將CAR-T療法應用于復發難治性系統性紅斑狼瘡治療，研究成果發表在《新英格蘭醫學雜志》上。相關研究顯示，一名治療后的患者致病性B細胞一周內清除，病情迅速得到緩解。

“這是自身免疫疾病治療領域中一個非常重要的突破。”陳竹介紹，該論文發表后，國內外多個研究團隊表現出極高的熱情，紛紛推進CAR-T療法的臨床研究，并多次在系統性紅斑狼瘡治療中取得進展。

然而，CAR-T療法仍面臨著一系列挑戰。“CAR-T療法根據細胞提取的來源，分為自體CAR-T和異體CAR-T。自體就是采集患者自身的T細胞，異體則使用健康捐獻者的T細胞。采集后的細胞都需要經過‘體外’改造這一關鍵步驟，生產工藝復雜，制備周期長。并且患者在治療前還需要接受化療清淋預處理，大幅增加了感染風險。”陳竹說，這些因素嚴重限制了CAR-T療法的推廣。

除了以上因素，更現實的問題是“天價”“用不起”。截至目前，經獲批上市的自體CAR-T療法，價格均在每針百萬元左右。

幾小時在“體內”生成CAR-T細胞

幾年前，國際醫學界嘗試將體外制備CAR-T細胞“搬到”人體內進行，并且探索出了兩種技術路線，分別是利用脂質納米顆粒和病毒顆粒作為“載體”，讓CAR-T細胞在患者體內直接生成。

2024年，陳竹與國內創新企業合作，開始了基于脂質納米顆粒體內CAR-T療法的臨床研究準備。

體內CAR-T療法的一大挑戰是靶向性，即脂質納米顆粒只能精準到達指定的T細胞內，而不對其他細胞產生影響。

團隊在前期技術攻關的基礎上，攻克了靶向性難題，使用了一種新型靶向CD8的脂質納米顆粒制劑“HN2301”。“你可以把HN2301制劑想象成一個微型快遞盒，外層包裹著能精準識別CD8⁺T細胞的‘導航’系統，內部裝著核心指令，包裹編碼CD19-CAR的信使核糖核酸。當HN2301通過靜脈注射進入患者體內后，‘導航’系統會精準找到CD8⁺T細胞，將核糖核酸送到細胞內部，生成具有殺傷力的CD19-CAR T細胞。”陳竹解釋。

在前期動物實驗良好數據的基礎上，項目陸續通過學術和倫理審查，從今年2月起正式開始啟動臨床研究。

此次接受治療的有5名復發難治性紅斑狼瘡女性患者，年齡31至46歲，病程最短的7年，最長的已有18年。其中，4名患者已發展成狼瘡性腎炎。

研究結果顯示，在首次完成注射2毫克小劑量制劑、6小時后，患者血液中就可以檢測到CD8⁺CD19-CAR T細胞。這說明T細胞被迅速改造了，并且很快在體內發揮了作用——B細胞水平降至給藥前的10%。

緊接著，研究團隊將制劑劑量調整為4毫克。在注射后6小時，患者體內的CD8⁺CD19-CAR T細胞比例達到峰值，B細胞實現完全耗竭，且清除狀態持續至第7至10天。

“這一過程非常高效，幾個小時內就得以完成，超出我們的預期。”陳竹說，而體外CAR-T療法要完成同樣的治療，至少需要一個月時間。

此外，在安全性方面，5名患者僅僅出現短暫的發熱，并在24小時內逐漸恢復正常狀態。同時，也未出現神經系統毒性、肝腎功能損害或血液系統損害等嚴重不良反應。

期望有更多患者“用得起”

那么，體內CAR-T療法何時惠及更多系統性紅斑狼瘡患者？

陳竹強調，基于脂質納米顆粒的體內CAR-T療法目前仍處于一期臨床試驗階段，因此只適用于治療部分患者。比如，至少經過兩種以上傳統治療方法無效或多次復發的人群。

“接下來的幾個月里，我們還將持續密切隨訪5位患者，進一步觀察治療效果，并且加強對安全性的監測。”陳竹介紹。

目前團隊正在計劃擴大患者納入范圍，探索優化輸注劑量與治療方案。“比如，了解患者的最大耐受劑量是多少？能否通過增加給藥次數，進一步強化療效。同時，嘗試將這種療法用于其他難治性自身免疫病，比如類風濕關節炎。”

陳竹認為，從技術原理來看，體內CAR-T療法的便捷性和安全性，讓它比傳統體外CAR-T療法更易實現規模化應用。未來，一旦通過大規模臨床試驗并獲批，很可能成為狼瘡患者，尤其是難治性患者的常規治療選擇，甚至改變狼瘡治療的整體格局。“但這個過程還有很長的路要走。”

實際上，國際上多家生物醫藥公司已經轉戰體內CAR-T療法賽道。陳竹預測，未來如果能以“藥物現貨”的形式，實現規模化生產和應用，有望將百萬治療費用進一步下降多達百倍。那時，將有更多患者能夠“用得起”。

陳竹表示，“我們的目標是為更多的難治性系統性紅斑狼瘡患者提供低成本、低風險的高效治療手段。”

相關論文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMc2509522