專訪張鹍教授：從“不被信任”到突破傳統，改寫癌癥早篩

　　本月，《Nature Genetics》雜志上一篇與高通量甲基化無創檢測新技術相關的文章受到了國內外媒體的關注。 這項技術由加州大學圣地亞哥分校（UCSD）生物工程系張鹍教授及其團隊開發，不僅可以檢測癌癥，還能確定腫瘤在體內的生長位置，為癌癥早期診斷提供了新方向。這項技術的核心是腫瘤ctDNA液體活檢與甲基化檢測的全新組合，以DNA中甲基化的CpG島作為特定的檢測標簽。

　　這篇文章的問世，標志著液體活檢技術又向前邁進了一大步。那么這項技術的背后有著怎樣的故事？液體活檢技術從科研走向產品轉化又面臨著哪些困難？未來創業者該抓住哪些要素？帶著這些問題，生物探索采訪了張鹍教授。

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　　從常規到“靈光乍現”，這篇《Nature Genetics》更加完美

　　張鹍教授從事甲基化單倍型的研究已有多年，在休斯敦跟隨金力院士讀研究生時就開始接觸與群體遺傳學單倍型分析相關的課題，當時他寫了一個軟件并于2003年發表在Bioinformatics雜志上，該軟件至今還有人使用。

　　2007年張鹍教授到UCSD做助理教授后，開始從事甲基化靶向測序的研究，首次把單倍型分析技術運用到甲基化測序數據上，2010年在Genome Research上發表了第一篇甲基化單倍型分析的文章。不過當時受到測序技術限制，他只分析了幾個細胞株的2000多個CpG島，分析的方法也比較局限。后來他帶領團隊一直專心把甲基化單倍型分析做得更深，樣品種類更多，并且覆蓋全基因組。一直到2016年夏天他們才把工作收尾并且把文章投出去。

　　張鹍教授告訴記者，“在投稿初期，我們一直把檢測腫瘤的有無和腫瘤的組織定位分開成兩部分做分析。文章接受后，定稿之前我們突然找到把兩者結合起來分析的思路，發現合起來分析靈敏度和特異性都更高，這是原來完全沒有想到的。我們也突然意識到其實腫瘤在哪里生長，一定會跟邊上的正常細胞爭奪營養，導致正常細胞死亡并把DNA釋放到循環系統里。想到這里，有一種 ‘Eureka moment（靈光乍現）’的感覺。”

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　　從“不被信任”到突破傳統，改寫癌癥早篩

　　這一技術的問世，并不是一帆風順。張鹍教授說，“最大的困難是DNA量太少。由于血漿里游離DNA的含量比較少，開始拿病人樣本做驗證時，沒人相信我們的技術。樣本庫的人只肯給我們幾百微升的血漿，里面的游離DNA少得可憐。我們只好用一個單細胞甲基化測序的方法，用幾個納克的DNA建測序文庫。DNA進樣量少，出來的數據覆蓋率也很低。所以我們在數據分析上花了接近兩年，試了各種辦法，最后找到一條出路，形成了我們今天獨有的ZL技術，其檢測靈敏度特別高。”

　　高通量甲基化無創檢測技術與傳統的液體活檢有著顯著的區別和優勢，他介紹道，“目前已用于臨床的液體活檢大部分都是基于DNA突變，沒法提供組織特異性。我們的方法通過觀察DNA甲基化修飾來進行檢測。這種方法可以得出三種信息：有沒有腫瘤？腫瘤負荷是多少？腫瘤長在哪里？這是從DNA突變上看不到的信息，對腫瘤早期篩查的意義非常重大。另外，在技術上我們使用了甲基化單倍型的方法，可以突破傳統單點檢測方法技術噪聲的限制，在靈敏度上有明顯的優勢。”

　　液體活檢用于腫瘤的治療追蹤已經慢慢成熟，張鹍教授認為，“接下來最大的變革在于高危健康人群或者一般健康人的早期篩查。腫瘤無創定位是早篩非常關鍵的一個環節。我們的方法目前看來是定位準確度最高的，雖然還只是一個技術原型，但是相信再經過幾輪優化驗證之后能夠在早篩這個方面有突破。很多腫瘤如果能在早期發現切除的話，病人有可能痊愈。這是我們努力的方向。”

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　　從技術原型到產品轉化，硬骨頭一口一口啃

　　技術的研發屬于探索性質，通過政府的科研經費資助，結果以文章的形式發表。一旦技術原型做出來，就要進入轉化階段。張鹍教授說，“轉化跟早期的探索完全不一樣，這里的困難要遠遠超過早期的技術原型開發。開發產品是一個系統工程，要用在病人的產品要求就更高了。產品的技術開發定型、臨床驗證、FDA/CFDA報批這三個方面都是硬骨頭，需要相應的專業團隊去一口一口啃下來。”

　　張鹍教授團隊的技術ZL2014年就已經通過UCSD在美國提交了申請，后來又陸續擴大了申請范圍，并把ZL獨家授權給鹍遠基因。他向記者說道，“不少頂級投資機構，包括亞洲禮來，對我們的技術價值都特別認同，全心幫助我們把技術原型轉換成產品，并盡快走完臨床驗證報批過程，早日用在病人身上。高校科研成果產業化在美國已經有無數的成功案例了，在中國的成果例子也越來越多，希望我們這個項目也可以成為成功案例之一。”

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　　未來創業者，要“更高、更快、更便宜”

　　無論是國際還是國內，液體活檢都非常地吸引創業者。張鹍教授表示，“未來創業者如果在‘更高、更快、更便宜’三方面有新的思路，那么一定會有巨大的發展空間。高是指檢測靈敏度和特異性。快是檢測周期，現在從抽血到看結果要好幾天甚至一兩周，如果有技術能將這個過程縮短為一天或者幾個小時，那么這種技術肯定有競爭力。成本也很重要，特別是當往早篩的方向推廣時，只有成本足夠低才能讓大部分老百姓受益。”

　　資本向來是創業者所關注的問題，那么怎樣的技術才更容易獲得資本的青睞？張鹍教授對此說道，“第一，技術要過硬，性能上要有明顯優勢；第二，技術實施要簡單，太復雜的技術可操作性差，很難推廣，用戶量做不大；第三，要有技術壁壘，包括相應的ZL和專有技術（technical know-how）；第四，技術團隊必須要持續創新能力，不停地自我提高，簡化流程，提高性能，降低成本，開發新一代技術。”

　　在采訪的最后，張鹍教授告訴記者，“未來的趨勢就是把分子液體活檢技術放到例行體檢中。”