iclaprim治療急性細菌性皮膚及皮膚結構感染遭FDA拒絕

　　Motif Bio是一家專注于新型抗生素研發的臨床階段生物制藥公司。近日，該公司宣布已收到美國食品和藥物管理局（FDA）關于iclaprim治療急性細菌性皮膚及皮膚結構感染（ABSSSI）新藥申請（NDA）的一封完整回應函（CRL）。在CRL中，FDA指出需要額外的數據進一步評估肝臟毒性風險。Motif Bio公司已計劃盡快與FDA召開會議，討論解決相關缺陷的潛在方案。iclaprim是一種靶向革蘭氏陽性菌（G+）的新型抗生素，之前FDA已授予該藥合格傳染病產品（QIDP）資格和快速通道地位。

　　Motif Bio首席執行官Graham Lumsden表示，“我們打算與FDA召開會議（通常應在大約30-45天內召開）討論CRL，我們期待著與該機構合作，討論推進iclaprim獲得批準的方案。”

　　iclaprim的作用機理與目前的大多數其他抗生素作用機理均不相同，該藥旨在開發用于針對其他抗生素（包括甲氧芐氨嘧啶，trimethoprim）已產生抗藥性的細菌感染的治療。在體外試驗中，iclaprim針對多屬葡萄球菌革蘭氏陽性臨床分離株均表現出強大的活性，包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。

　　iclaprim可以快速抑制細菌增殖，在體外可以于4-6小時內殺死99%的MRSA，而萬古霉素需要8-10小時。迄今為止，iclaprim已經在超過1400名患者及健康志愿者身上進行了研究。在臨床研究中，iclaprim通過靜脈輸注以固定劑量給藥，在伴有腎功能損害的患者或肥胖患者中無需劑量調整，這可能有助于降低整體醫院治療費用，尤其是腎功能受損的患者。據估計，在美國，每年有360萬例ABSSSI患者住院治療，其中多達26%的患者伴有腎臟疾病。

　　ABSSSI是一種嚴重的感染，患者往往需要住院治療數天。許多ABSSSI患者存在多種合并癥，如腎臟損害和糖尿病，這類患者迫切需要更好的治療方案。iclaprim具有固定劑量，在伴有腎臟損害的患者以及肥胖患者中不需要調整劑量，并且在REVIVE研究中沒有觀察到腎臟毒性。如果獲批，iclaprim將為住院治療的ABSSSI患者提供一種優于現有標準護理抗生素的治療選擇。

（iclaprim分子結構，圖片來源于維基百科[wikipedia]）

　　iclaprim NDA的提交，是基于2項III期臨床研究（REVIVE-1，REVIVE-2）的研究數據，這2項研究均為雙盲、主動控制、全球性、多中心臨床研究，在ABSSSI患者中開展，評估了iclaprim（80mg劑量，靜脈輸注）相對于萬古霉素（vancomycin，15mg/kg，靜脈輸注）的療效和安全性。研究中，患者每隔12小時給藥一次，連續治療5-14天。

　　2018年6月，Motif Bio在亞特蘭大舉行的2018年美國微生物學會Microbe會議（ASM Microbe 2018）上公布了這2項研究的匯總療效和安全性數據。此次公布的匯總數據集包括了超過1190例患者。

　　匯總數據顯示，iclaprim不遜色于臨床標準護理藥物萬古霉素（vancomycin），并且在該患者群體中耐受性良好。正如先前已報道的，在這2個研究中，啟動藥物治療后的早期時間段（ETP，48-72小時），在意向性治療（ITT）患者中，iclaprim達到了與萬古霉素非劣效性（NI，non-inferiority，界值：10%）的主要終點。

　　安全性方面，與萬古霉素相比，iclaprim在2個研究中均耐受性良好。在大多數患者，不良事件輕微至中度。此次公布的匯總數據中，所有患者中報告的嚴重不良事件＜5%，iclaprim治療組和萬古霉素治療組最常見的不良反應是頭痛和惡心。iclaprim治療組沒有患者死亡，萬古霉素治療組3例患者死亡。此外，萬古霉素治療組7例患者治療后發生急性腎損傷或血清肌酐升高，這是眾所周知的腎臟毒性；相比之下，iclaprim治療組沒有患者發生急性腎損傷或血清肌酐升高。