TAS2R138在宿主防御細菌感染中的作用

　　苦味受體的主要功能是感知味道，但也可能具有其他功能，例如由于它們對異物的敏捷反應而檢測病原生物。小鼠味覺受體 2 型成員 138 (TAS2R138) 是 G 蛋白偶聯苦味受體家族的成員，不僅存在于舌頭和鼻腔，還廣泛分布于其他器官，如呼吸系統、腸道和肺。盡管具有多種功能，但 TAS2R138 在宿主防御細菌感染中的作用在很大程度上是未知的。

　　2021年6月4日，北達科他大學吳敏，Nadeem Khan及上海交通大學夏振煒共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）上在線發表了題為“Bitter receptor TAS2R138 facilitates lipid droplet degradation in neutrophils during Pseudomonas aeruginosa infection”的研究論文，該研究表明 TAS2R138 通過與 PPARG（過氧化物酶體增殖物激活受體 γ）拮抗劑：N-（3-氧代十二烷酰基）-L-高絲氨酸內酯（AHL-12）（AHL-12是銅綠假單胞菌群體感應系統的傳播分子（自誘導劑））競爭性結合，促進銅綠假單胞菌感染期間中性粒細胞中脂滴（LD）的降解。

　　釋放的 PPARG 然后從細胞核遷移到細胞質，通過結合 PLIN2 (perilipin-2) 加速 LDs 的降解。隨后，TAS2R138-AHL-12 復合物靶向 LDs 以增加其降解，從而促進中性粒細胞中 AHL-12 的清除，以維持局部環境中的穩態。這些發現揭示了 TAS2R138 在中性粒細胞介導的宿主對銅綠假單胞菌感染的免疫中的關鍵作用。

　　味覺是哺乳動物最重要的感知功能之一，其中苦味是五種基本味覺之一。溫和的苦味會產生令人不快的感覺，而強烈的苦味會導致惡心、嘔吐和身體厭惡。因此，對苦味的感知是人體防止攝入有害物質的有效自我保護機制之一。 有人認為，有些人對苦味特別敏感，因為他們舌頭上的味蕾比其他人多。研究還表明，對苦味的敏感性與人類苦味受體的基因突變有關。

　　苦味受體是一個 G 蛋白偶聯受體家族，包括 25 個成員，它們通過偶聯蛋白、效應酶和第二信使和其他因素起作用。 最近，據報道，家族成員之一——小鼠苦味受體 2 型成員 138（TAS2R138，人類 TAS2R38（T2R38）的同源物）與各種生理和疾病狀況有關，包括先天免疫，肥胖和囊性纖維化 。特別是，據報道 Tas2r138 參與免疫調節，尤其是氣道免疫，但潛在的機制仍有待揭示。最近，在胰腺癌的脂滴 (LD) 中發現了 Tas2r138 ，并且是銅綠假單胞菌群體感應系統的傳感器。鑒于先前的證據表明脂筏和脂質與細菌感染和膜過程有關，因此 Tas2r138 可能參與細菌感染期間 LDs 的代謝。

　　LDs 不是細胞中簡單的能量儲存器，而是一個復雜、活躍和動態的多功能細胞器。LDs 可以沿著細胞骨架遷移與其他細胞器相互作用，并可能在脂質代謝和儲存、膜轉運、蛋白質降解和細胞信號傳導中發揮重要作用。此外，研究表明，多種代謝疾病，如肥胖、 脂肪肝、心血管疾病和糖尿病等常伴有脂質貯積異常。因此，對 LDs 生物學和功能的研究越來越受到關注。

　　LDs 的生長主要受兩種途徑控制：中性脂質的積累和由 CIDE家族蛋白控制。較小的 LDs 主要由溶酶體中的中性水解酶和酸性水解酶水解，并且 LDs 的分解代謝對細胞穩態很重要。Perilipin-2 (PLIN2) 是定位于 LDs 并幫助 LDs 通過伴侶介導的自噬 (CMA) 進入溶酶體的充分表征的蛋白質。

　　由于人類 T2R38 也被證明共定位于人類細胞的 LDs 中，假設小鼠 TAS2R138 可能在銅綠假單胞菌感染小鼠細胞或小鼠期間促進溶酶體水解 LDs。在檢測銅綠假單胞菌感染后 Tas2r138 的表達和分布后，研究發現 TAS2R138 的 mRNA 和蛋白質水平增加，并且該蛋白質與 LDs 共定位。

　　有趣的是，該研究發現感染后LDs減少，增加了TAS2R138可能介導LD降解的可能性。進一步測試表明，TAS2R138 不結合 LAMP2 或 PLIN2，而與 PPARG 拮抗劑酰基高絲氨酸內酯 (AHL)-12 結合，后者是銅綠假單胞菌群體感應系統的傳播分子（自誘導劑）。PPARG 與脂質循環調節有關。

　　在這項工作中，發現細菌感染促進了 PPARG-PLIN2 的結合。通過siRNA阻斷PPARG后，LDs的減少顯著恢復至接近正常水平。由于 TAS2R138 位于 LDs，與 AHL-12 的結合和 LDs 的減少可能最終導致 AHL-12 的減少，表明 LDs 與 TAS2R138 相關。總體而言，這些發現確定了小鼠 TAS2R138 在 LD 降解和宿主對感染的免疫中以前未被認識的功能，這為抗菌防御增加了治療靶點。