T細胞重編程來改善癌癥免疫療法功效獲突破

　　日前，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自圣猶大兒童研究醫院等機構的科學家們通過研究開發了一種有效增強癌癥免疫療法的新型治療策略，其或能有效減緩腫瘤的生長并延長患癌小鼠的壽命。本文研究發現或能為開發更有效的過繼細胞療法（adoptive cell therapy）提供一種有希望的策略，比如CAR T細胞療法；免疫療法旨在利用患者機體自身的腫瘤特異性T細胞來進行癌癥治療，當這些T細胞被重新輸入到患者機體之前，研究人員會對其進行收集、功能擴展等操作，當重新輸入到患者體內后，有些患者會對療法產生顯著性的反應，而過繼細胞療法或許無法有效抵御實體瘤。

圖片來源：Jun Wei et al.Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1821-z

　　研究者Hongbo Chi說道，我們的目的就是增加腫瘤特異性T細胞的持久性及其抗腫瘤效率，本文研究發現或能為我們提供一種方法，即重編程腫瘤特異性T細胞使其像長壽原始或記憶T細胞一樣具有持久性，同時還能像功能正常的效應T細胞一樣表現出強大的殺傷活性。

　　文章中，研究人員利用CRISPR-Cas9技術在腫瘤特異性T細胞中識別出了一種特殊的酶類分子，該分子類似于“制動器”，其能關閉機體的抗腫瘤免疫反應，當這種名為REGNASE-1的酶類分子被剔除后，T細胞就會變得長壽，且療效及在腫瘤中的積累量就會增加，當利用缺失REGNASE-1的T細胞治療白血病和黑色素瘤小鼠時，小鼠的壽命會延長，而且相比常規T細胞（野生型）治療的小鼠而言，這些小鼠機體中的腫瘤尺寸也縮小了。

　　研究者Jun Wei說道，此前研究者發現REGNASE-1能夠限制T細胞的激活，而本文研究中我們發現，REGNASE-1同樣也能抑制兩種重要的T細胞信號通路；研究人員利用CRISPR-Cas9進行篩查后發現，轉錄因子BATF和TCF-1或許能作為REGNASE-1的靶點；研究者指出，BATF能夠驅動T細胞的代謝從而增強T細胞的積累及殺滅腫瘤細胞的能力，而TCF-1則能夠促進T細胞長壽，傳統觀點認為，上述過程是相互作用的，增加T細胞的抗腫瘤活性意味著T細胞變得更加長壽了，而本文研究結果發現實際上或許并非這樣。

　　研究者表示，聯合療法或許是癌癥免疫療法獲得臨床成功的關鍵，為此，研究人員還想對這一研究發現的臨床潛力提供更多的見解，通過進行第二次CRISPR-Cas9篩選后，研究人員鑒別出了兩種更具關聯的分子，當這些分子（信號因子PTPN2和SOCS1）與REGNASE-1一起被剔除后，小鼠機體中T細胞在癌癥免疫療法中的表現會被明顯改善， PTPN2和SOCS1分子或許并不依賴于REGNASE-1而發揮作用。后期研究人員還會進行更為深入的研究來闡明如何通過靶向作用REGNASE-1來開發新型的抗癌療法。