STTT|上海藥物研究所謝華、周虎、丁健、趙桂龍報道了影響第三代EGFRTKIs耐藥性的關鍵支鏈氨基酸轉氨酶

　　以奧希替尼為代表的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在治療非小細胞肺癌（NSCLC）方面顯示出良好的臨床療效。之前的工作已經確定ASK120067是一種新型的第三代EGFR TKI，具有顯著的抗腫瘤效果，已在中國進行了新藥上市申請（NDA）的提交。盡管取得了實質性進展，但對EGFR-TKIs的獲得性耐藥仍然是一個重大挑戰，阻礙了治療方法的長期有效性。

　　2024年8月15日，中國科學院大學謝華、周虎、丁健、趙桂龍共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為”Branched-chain amino acid transaminase 1 confers EGFR-TKI resistance through epigenetic glycolytic activation“的研究論文，該研究利用高通量蛋白質組學分析對已建立的TKI耐藥腫瘤模型進行了全面研究，發現與親本TKI敏感的NSCLC腫瘤相比，奧希替尼和ASK120067耐藥腫瘤中的支鏈氨基酸轉氨酶 （BCAT1）表達顯著上調。

　　BCAT1 的基因耗竭或藥理抑制損害了耐藥細胞的生長，并使腫瘤細胞對 EGFR TKI 部分重新敏感。機制上，抗性細胞中上調BCAT1重編程了支鏈氨基酸 （BCAA）代謝，促進了賴氨酸27在組蛋白H3（H3K27）上的α-酮戊二酸（α-KG）依賴性去甲基化以及隨后的糖酵解相關基因的轉錄去抑制，從而增強了糖酵解并促進腫瘤進展。此外，研究發現WQQ-345是一種新型BCAT1抑制劑，在體外和體內均對TKI耐藥肺癌具有抗腫瘤活性，BCAT1高表達。綜上所述，該研究強調了BCAT1在通過表觀遺傳激活糖酵解介導對第三代EGFR-TKIs的耐藥性方面的關鍵作用，從而支持BCAT1作為治療TKI耐藥NSCLC的有前途的治療靶點。

　　對表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥被認為是EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療失敗和癌癥復發的主要原因。奧希替尼(AZD9291)是被廣泛批準用于EGFR T790M突變NSCLC標準二線治療和EGFR激活突變NSCLC一線治療的代表性化合物。此外，ASK120067是一種新型的第三代EGFR TKI，研究團隊報道了具有良好抗腫瘤療效的藥物，目前正在中國進行新藥上市申請（NDA）。盡管第三代EGFR TKIs具有顯著的臨床前和臨床療效，但獲得性耐藥性不可避免地會出現。然而，超過30%的奧希替尼耐藥機制仍未得到解釋，這吸引了對新的耐藥機制和潛在治療策略的探索，以治療TKI耐藥的NSCLC。

　　代謝重編程被認為是惡性腫瘤的主要標志之一，對基因組穩定性、細胞增殖和腫瘤微環境有著深遠的影響。氨基酸為蛋白質合成提供基石，并作為增殖細胞所需的能量和代謝物來源。支鏈氨基酸（BCAA）是必需氨基酸，不僅可以作為營養底物，而且還可以降解為參與腫瘤發生的其他途徑提供多種代謝物。在細胞中，支鏈氨基酸轉氨酶（BCATs），通過將氨基從 BCAA 轉移到α-酮戊二酸（α-KG）以產生谷氨酸及其相應的支鏈酮酸（BCKA）來啟動BCAA代謝。隨后，BCKAs通過線粒體中的支鏈α-酮酸脫氫酶（BCKDH）復合物進行脫羧，最終代謝為乙酰輔酶A和琥珀酰輔酶A，以促進三羧酸（TCA）循環。在許多類型的人類癌癥中，BCAA代謝改變與腫瘤進展有關。雖然一些研究展示了BCAA代謝在NSCLC中的潛在致癌作用，但腫瘤細胞如何協調致癌BCAA代謝以支持NSCLC的進展仍然在很大程度上難以捉摸。此外，尚未報道針對 BCAA 代謝的藥物用于 NSCLC 治療。

　　BCAT1介導的EGFR-TKI通過α-KG依賴性糖酵解表觀遺傳激活的抵抗性示意圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

　　α-KG在多種生物過程中起著關鍵作用。作為 2-氧代戊二酸（2-OG）依賴性雙加氧酶的底物，α-KG刺激羥化酶，如脯氨酰羥化酶（PHDs）和抑制因子 HIF-1α 1（FIH-1）以限制 HIF-1α 信號傳導的活性。此外，α-KG通過激活Jumonji-C (JmjC)家族賴氨酸去甲基化酶(kdm) (JmjC -kdm)和10  -11易位(TET)酶(分別介導組蛋白和DNA去甲基化)來影響基因表達和細胞干性。此外，谷氨酸脫氫酶1（GLUD1）介導的α-KG產生有助于觸發多西他賽或吉非替尼耐藥肺癌的上皮-間充質轉化。盡管如此，將α-KG與耐藥性聯系起來的確切機制仍不清楚。

　　在這項研究中，作者采用高通量蛋白質組學分析來表征獲得性抗性時蛋白質組的改變，旨在確定對第三代EGFR TKIs的新耐藥機制。與TKI敏感細胞相比，BCAT1在TKI耐藥細胞中是一種高度上調的蛋白質，在體外和體內支持細胞存活和維持耐藥性方面起著關鍵作用。從機制上講，BCAT1 的過表達加速了BCAA合成代謝，以促進TKI抗性細胞中糖酵解基因的α-KG 依賴性表觀遺傳學激活，從而增強糖酵解以維持細胞活力并介導耐藥性。此外，該研究開發并表征了WQQ-345作為一種新型的BCAT1靶向抑制劑，并證明了其對TKI耐藥NSCLC腫瘤的體外和體內抗腫瘤功效。