PlosBiology：骨質疏松癥治療新靶標

　　研究人員首次揭示了組蛋白甲基轉移酶SETD2介導的組蛋白H3k36三甲基化修飾在骨髓間質干細胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)命運決定中的作用，建立了骨骼系統衰老的小鼠模型，并揭示了骨質疏松癥治療新靶標。

　　國際學術期刊Plos Biology在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所鄒衛國研究組的最新研究成果“H3K36 trimethylation mediated by SETD2 regulates the fate of bone marrow mesenchymal stem cells”，首次揭示了組蛋白甲基轉移酶SETD2介導的組蛋白H3k36三甲基化修飾在骨髓間質干細胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)命運決定中的作用，建立了骨骼系統衰老的小鼠模型，并揭示了骨質疏松癥治療新靶標。

　　在衰老過程中，骨髓間充質干細胞成骨能力下降，并伴有過多的脂肪生成，從而導致骨質疏松癥。在過去的幾十年中，BMSCs譜系決定的轉錄水平調控得到諸多研究。衰老與表觀遺傳的改變密切相關。近年來，表觀遺傳對于BMSCs的影響受到關注。組蛋白甲基化狀態被認為是BMSC向成骨系或脂肪系分化的重要調節因子。有報道稱，抑制組蛋白修飾的H3K27三甲基化，H3K9三甲基化等，對骨髓的脂肪發生有促進作用。然而，這些報道大多是在體外培養的細胞水平上完成，組蛋白修飾對BMSCs命運決定的體內影響知之甚少。

　　SETD2 (SET-domain-containing 2)是負責組蛋白H3K36三甲基化的甲基轉移酶。在本項研究中，研究人員通過在BMSCs中條件性敲除SETD2基因，發現5周齡年輕小鼠骨髓腔中充滿大量脂肪細胞，而骨量顯著下降，模擬了老年性骨質疏松癥的表型。

　　研究人員通過對野生型和模型小鼠BMSCs進行RNA-seq和H3K36me3-ChIP-Seq的聯合分析，鑒定了H3K36三甲基化調控的關鍵因子脂多糖結合蛋白LBP。LBP是分泌型蛋白，在模型小鼠中表達下降。過表達LBP能夠抑制BMSCs細胞向脂肪分化，促進成骨向分化。

　　進一步的機理研究表明，H3K36的三甲基化水平可以調節LBP的轉錄起始和延伸。該工作揭示了組蛋白甲基轉移酶SETD2介導的H3k36三甲基化在骨髓間質干細胞命運決定中的作用，同時為骨質疏松的治療提供了潛在的藥物靶點。

　　這項工作由通訊作者鄒衛國研究員指導，在讀博士生王麗君，上海交通大學附屬仁濟醫院副研究員牛寧寧，副研究員李力為本文的共同第一作者。該研究得到了生化與細胞所周波研究員的大力幫助。該研究得到了中科院先導專項、國家自然科學基金杰青項目、面上項目的經費資助，同時獲得了生化與細胞所公共技術服務中心動物實驗技術平臺、細胞生物學技術平臺和分子生物學技術平臺的技術支持。