PNAS：免疫細胞通過死亡“智取”細菌感染

　　由賓夕法尼亞大學獸醫學院的科學家們帶領的一項最新研究，清晰描述了發生在人類免疫系統和試圖感染并殺死人類細胞的病原體之間的一場微妙的軍備競賽。

　　細菌性病原體鼠疫耶爾森菌(Yersinia)可導致鼠疫和腸胃感染，本研究探討了耶爾森菌試圖智取免疫細胞反應所采用的策略，并研究了免疫系統反擊細菌感染所采取的戰術。

　　相關研究結果發表在本周的《PNAS》雜志，資深作者是賓夕法尼亞大學獸醫學院病理學系的助理教授Igor E. Brodsky。他與該學院的Naomi H. Philip、Annelise Snyder、Meghan Wynosky-Dolfi、Erin E. Zwack、Baofeng Hu、Louise FitzGerald和Elizabeth A. Mauldin、Alan M. Copenhaver，以及賓夕法尼亞佩雷爾曼醫學院的Sunny Shin合作，以上人員都是本文的共同作者。

　　研究人員開始嘗試解決一個看似矛盾的問題。他們知道，耶爾森氏菌規避免疫反應所采用的一種方式，就是通過利用一種叫做YopJ的蛋白質來阻斷宿主免疫細胞中的一個關鍵免疫信號通路(NF-κB通路)。通過微生物感染激活這個通路，會導致受感染的細胞釋放出信號分子(稱為細胞因子)，這會發動免疫系統來對抗感染。然而，盡管有這種戰略性封鎖，耶爾森氏菌感染還是會導致免疫細胞招募和炎癥，以及受感染的細胞死亡。

　　此外，以前的實驗表明，耶爾森菌的一個突變版本，其包含一個特別有效形式的YopJ，這個突變版本殺死培養細胞的能力勝過正常細菌，但是反常的是，它并不擅長導致動物感染疾病。

　　Brodsky稱：“所以，這使我們做出假設，也許細胞死亡實際上是一種宿主細胞反應。”換句話說，研究人員想知道，是否免疫細胞是故意死亡，以此作為一種方式來提醒周圍的細胞，有感染存在。

　　他們通過研究調控程序性細胞死亡的分子通路，來解決這個問題。這些通路在某種程度上是由半胱天冬酶的活性所支配。

　　眾所周知，半胱天冬酶1對于熱亡(pyroptosis，一種促炎癥的程序性細胞死亡)這個過程非常重要。這種形式的細胞死亡，也會導致細胞因子釋放和炎癥。另一方面，我們知道，半胱天冬酶8對于細胞凋亡(apoptosis，一種程序性細胞死亡形式，一般被認為是非炎性的)也很重要。

　　而現在看來，宿主想不惜任何代價避免細胞死亡，某些類型的死亡可能有利于宿主清除感染。例如，熱亡(Pyroptosis)是一種抗微生物的策略，因為它通過釋放某些分子，為受感染和死亡的宿主細胞提供了一種方式，提醒鄰近的健康細胞，有細菌入侵者存在。因此，細胞死亡可能是耶爾森菌清除免疫細胞的目標，但它也可能是宿主自身的一種策略，告訴其他細胞附近有病原體。

　　雖然研究人員知道，YopJ活性會觸發半胱天冬酶1和8的處理，他們并不知道這些通路如何構成的，以及到底需要什么來導致細胞的死亡。

　　通過與圣裘德兒童研究醫院的Christopher Dillon、Patrick Fitzgerald、Douglas Green和華盛頓大學的Andrew Oberst(他已經制備出缺乏半胱天冬酶8的小鼠模型)合作，研究小組表明，這種酶的活性是YopJ誘導的細胞死亡和半胱天冬酶1加工所必需的，這是第一次有人證明了這樣一種聯系。此外，缺乏半胱天冬酶8的小鼠極易感染耶爾森氏菌，表明半胱天冬酶8對于宿主防御非常的重要。

　　Brodsky稱：“讓我們真正感到驚訝的一件事情是，盡管這些小鼠有很高的細菌負擔，但它們的細胞不能產生炎性細胞因子。這暗示我們，這種細胞死亡通路的激活，可能是受感染細胞提醒未感染細胞的一種方式。我們認為，在這種情況中，半胱天冬酶8和1的結合，可讓細胞死亡的非炎性形式重定向為細胞死亡的炎性形式。”

　　研究人員認為，YopJ的目的可能并不是殺死細胞，而是簡單地防止細胞產生導致炎癥的細胞因子。然而，被感染的宿主細胞可通過經歷一種炎性的細胞死亡形式，提醒附近未感染細胞有感染存在，來顛覆這種細菌性策略。

　　Brodsky懷疑，耶爾森氏菌并不是只試圖通過阻斷細胞因子防止宿主細胞進行“呼救“。他指出，如果我們對微生物和宿主雙方的信號通路在感染過程中如何起作用有更多了解，那么可在未來改善抗生素治療的療效。

　　將來，研究人員想精確了解，阻斷NF-κB通路如何引起半胱天冬酶8的激活，從而觸發引起細胞死亡的級聯反應。