OTUD7B在基因轉錄、細胞增殖和癌癥轉移中的關鍵作用

　　OTUD7B的基因組擴增在人類癌癥中經常被發現，但它在腫瘤發生中的作用卻不為人所知。已知賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）通過與CoREST/組蛋白去乙酰化酶（HDACs）形成核心壓迫復合物來執行表觀遺傳調節。然而，細胞維持LSD1/CoREST復合物完整性的分子機制尚不清楚。

　　2021年5月29日，來自廈門大學尤涵等研究團隊在Advanced Science上在線發表了題為“OTUD7B Deubiquitinates LSD1 toGovern Its Binding Partner Speci?city, Homeostasis, and Breast CancerMetastasis”的研究論文，報告了LSD1蛋白經歷了K63連接的多泛素化。OTUD7B負責LSD1在K226/227殘基上的去泛素化，從而動態控制LSD1伙伴的特異性和細胞穩態。

　　已知賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）通過去甲基化組蛋白和非組蛋白底物作用于基因轉錄，以調節各種生物功能。新的證據表明，LSD1的組蛋白去甲基化功能依賴于它與多種因素的聯系，包括CoREST和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）1和2。

　　同時，已經發現LSD1經歷了磷酸化、乙酰化和泛素化，導致了不同的生物學結果。然而，LSD1的翻譯后修飾可能調節LSD1/CoREST/HDACs核心抑制劑復合物的組裝和動態，這一點仍然完全未知。

　　一些研究表明，LSD1在細胞增殖中起著關鍵作用。有趣的是，LSD1在細胞周期中振蕩，蛋白質水平在G2/M達到峰值，但LSD1的這種生理性周轉的分子機制仍未被探明。去泛素化已被證明可以控制LSD1的穩定性。

　　據報道，有三種去泛素化酶調節LSD1的穩定狀態，即USP22、USP28和USP7。然而，LSD1去泛素化的基本機制細節，以及它對核心抑制劑復合物形成的影響還沒有被研究。

　　這里，該研究發現OTUD7B，一個屬于卵巢腫瘤（OTU）家族的DUBs的去泛素酶，負責LSD1的去泛素化。據報道，OTUD7B通過催化包括Cyclin B、Aurora A、表皮生長因子受體（EGFR）、GβL、Sox2、Zap70和TRAF3等底物的去泛素化來調節細胞周期、腫瘤發生、神經祖細胞分化、炎癥反應、粘膜免疫和與非經典NF-kB途徑相關的疾病。人類癌癥中經常發現OTUD7B的基因組擴增。但這種去泛素酶在腫瘤發生中的作用卻不為人所知。

　　OTUD7B的缺失增加了LSD1的K63連接泛素化，從而破壞了LSD1/CoREST復合物的形成，使LSD1成為p62介導的蛋白分解的目標。因此，OTUD7B的缺失損害了全基因組的LSD1占有率，并增強了H3K4/H3K9的甲基化，因此深刻地影響了全球基因的表達并阻礙了乳腺癌的轉移。此外，OTUD7B的生理?uctuation調節細胞周期依賴的LSD1振蕩，確保G1/S轉換。OTUD7B和LSD1蛋白在高級別或轉移性人類乳腺癌中都有過多的表現，而其中任何一種蛋白的失調都與不良的生存和轉移有關。因此，OTUD7B在維持LSD1/CoREST核心抑制劑復合物的完整性、LSD1的周轉和乳腺癌轉移中發揮著獨特的伙伴轉換作用。

　　總之，該研究揭示了OTUD7B在基因轉錄、細胞增殖和癌癥轉移中的關鍵作用，它通過調節LSD1的穩定性及其與核心抑制劑復合物的組裝來實現。