Nature：腫瘤抑制蛋白竟驅動惡性癌癥

　　近日，來自賓夕法尼亞大學等處的科學家通過研究發現，惡性腫瘤的生長及DNA序列未發生改變的基因活性的變化往往和突變的p53蛋白質直接相關，相關研究結果刊登于國際著名雜志Nature上，該研究或為開發應對難以治療的癌癥的新型策略提供幫助。

　　TP53是所有人類癌癥中頻繁突變的基因，其可以編碼一種名為p53的腫瘤抑制蛋白，p53通常會通過調節細胞分裂的循環來抑制腫瘤，而p53蛋白也會通過維持細胞快速生長和分裂來完成抑制癌癥的目的。當DNA損傷時，p53就會產生一系列保護效應來修復細胞DNA損傷，如果損傷過于嚴重就會引發細胞死亡，而TP53基因的突變往往會破壞其正常的功能，并且使得攜帶損傷DNA的細胞繼續分裂，直至引發癌癥發生。

　　為了理解突變的p53功能獲得（gain-of-function，GOF）如何發揮作用，研究人員調查了攜帶不同類型p53 GOF替代氨基酸的病人機體腫瘤衍生的癌細胞系的功能，來觀察這些突變形式的p53會結合到癌細胞基因組的哪些位置。研究者Berger表示，我們發現突變的p53會結合且激活一系列包含表觀遺傳特性的基因，尤其是和組蛋白甲基化及乙酰化作用相關的特性；GOF的p53突變蛋白會直接靶向作用編碼表觀遺傳酶類的基因，包括MLL1、MLL2和MOZ。

　　正常情況下表觀遺傳酶類MLL1會將甲基化集團添加于組蛋白上從而促進轉錄及細胞生長，研究者發現，突變的p53蛋白會接近MLL1途徑，引發全基因組組蛋白的甲基化變化，從而使得細胞復制不受控制。表觀遺傳途徑的改變往往會涉及多種類型癌癥的發生，這或許會提供一種合理的機制來幫助解釋為何會出現細胞復制失控的表現，而且有研究結果顯示GOF 突變的p53可以直接靶向作用關鍵的表觀遺傳因子。

　　如今研究人員就可以在遺傳上抑制MLL1來抑制細胞的增殖，尤其是在p53突變的腫瘤中，研究者還可以檢測是否他們能夠在藥理學上抑制MLL1的功能，通過利用靶向作用MLL1活性的藥物，研究人員在對p53突變細胞的生長率上也發現了相似的抑制效應。本文研究中研究人員闡明了隱藏在GOF p53突變的腫瘤惡化過程中的新型表觀遺傳機制，本文研究發現某些類型的癌癥或許會以某些特殊改變而持續發展，而當這些調節子被敲除或藥理學抑制的時候，GOF的p53腫瘤細胞并不能夠肆意地進行復制。