Nature：罕見遺傳病的新療法

　　一個國際研究小組的科學家在 2 月 22 日的《Nature》上提出：阻斷導致戈謝病 （Gauchers disease，GD） 和其他溶酶體貯積病（（lysosomal storage disease，LSD） 炎癥和器官損傷的分子可作為一種治療方法，這種方法比目前的治療方法費用更低。

　　研究團隊的報告數據來自溶酶體貯積病的小鼠模型，和戈謝病患者捐獻的血液樣本。

　　當前治療戈謝病和其他溶酶體貯積病的方法包括酶替代療法或底物減少療法。這些方法分解或阻止某些脂肪分子和其他廢物顆粒的積累，這些物質阻塞細胞以引起炎癥，細胞和器官損傷，并且在一些情況下導致死亡。 LSD 患者缺乏分解廢蛋白質和其他廢顆粒的酶，如果細胞流出這些廢物，機體便不能正常運行。

　　LSD 在 50 種遺傳疾病中被認為是罕見的。 根據美國國立衛生研究院的資料統計，他們的出生頻率為每8000例中有1例，這使得 LSD 成為衛生保健系統的主要挑戰。 研究者強調需要新的治療方法。

　　“目前的酶替代和底物減少療法昂貴，并仍伴隨炎癥，惡性腫瘤和帕金森病的風險增加，”研究第一作者，辛迪加兒童人類遺傳學司的科學家 Manoj Pandey 博士說。 “我們建議針對一種稱為 C5aR1 的分子，它可以作為戈謝病和其他 LSD 患者的可行治療選擇。”

　　查找目標

　　通過對實驗室小鼠模型和人類細胞的研究，團隊表明，C5aR1 是驅動戈謝病炎癥過程的關鍵分子途徑。戈謝病炎癥過程由 GBA1 的基因突變啟動。 GBA1 編碼溶酶體酶葡萄糖腦苷脂酶（GCase），其降解脂肪分子葡萄糖神經酰胺（GC）。 C5aR1 是來自稱為 C5a 的補體系統（免疫系統的一部分）的小肽（蛋白質組分）受體，其驅動幾種不同類型的免疫細胞中的炎癥。

　　該疾病過程開始于 GBA1 突變，驅動葡萄糖神經酰胺在免疫細胞中的廣泛積累。 在目前的研究之前，連接葡萄糖神經酰胺積累與炎癥的分子過程，以及炎癥在疾病發展中的作用是未知的。

　　Pandey 及其同事在 Gaucher 小鼠模型中表明脾，肝，肺和骨髓免疫細胞中的炎性葡萄糖神經酰胺積累驅動對形成免疫復合物的葡萄糖神經酰胺的自身抗體的誘導。 這些免疫復合物促進 C5a 的產生和其受體 C5aR1 的活化。

　　在來自疾病小鼠模型的器官組織中，研究人員發現了豐富的 C5aR1 通過控制產生脂肪分子的酶來催化葡萄糖神經酰胺的積累的證據。 C5aR1 激活是提示葡萄糖神經酰胺形成和其降解之間的平衡。

　　研究人員還發現了來自 Gaucher 患者捐贈的血液樣品的細胞中 C5aR1 和相關促炎分子的類似證據。

　　實驗處理

　　基于 C5aR1 參與戈謝病過程的證據，研究人員決定在實驗室小鼠模型中測試靶向分子藥理學。 利用由 K?hl 開發的 C5aR 拮抗劑（C5aRA），科學家將 C5aRA 注射到小鼠的腹膜腔中。

　　在小鼠的肺，肝臟和脾臟中，促炎免疫細胞（巨噬細胞）的浸潤基本上減少，并且葡萄糖神經酰胺積累幾乎完全消除。

　　下一步研究

　　因為目前的項目是在小鼠模型和人類血液細胞中進行，Pandey 和他的同事強調，在確定靶向 C5aR1 是否有效和足夠安全以在人類患者中進行測試之前，需要額外的研究。

　　Pandey 說研究人員將繼續測試在小鼠研究中使用的 C5aRA 分子（其有效靶向人和小鼠的 C5aR）。 他們還將測試由 Alexion Pharmaceuticals（其幫助資助本研究）產生的稱為 eculizumab 的市售抗 C5 單克隆抗體。 這將允許研究人員測試這些化合物作為對 Gaucher 和其他溶酶體貯積病的人類患者的新輔助治療方法。