Nature子刊|四川大學趙瀛蘭團隊發現卵巢癌的重要調節新因子

　　聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑（PARPi）在由 BRCA1/2 和其他 DNA 修復途徑成員突變引起的同源重組（HR）缺陷（HRD）卵巢癌（OC）中具有選擇性活性。研究尋求在HR精通細胞中誘導HRD的分子靶向療法，以誘導PARPi的合成致死作用，并擴展PARPi的效用。

　　2023年11月16日，四川大學趙瀛蘭團隊在Nature Communications 發表題為“Repression of LSD1 potentiates homologous recombination-proficient ovarian cancer to PARP inhibitors through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51”的研究論文，該研究證明了賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）是 OC 的重要調節因子。重要的是，在體外和多個體內模型中，LSD1的基因缺失或藥物抑制可誘導HRD，并使HR精通的OC細胞對PARPi敏感。

　　在機制上，抑制LSD1可直接損害BRCA1/2和RAD51的轉錄，這是HR所必需的三個基因，依賴于其經典的去甲基化酶功能。綜上所述，該研究表明與LSD1抑制劑聯合應用可以大大擴大PARPi在HR正常腫瘤患者中的效用，值得在人體臨床試驗中進行評估。

　　卵巢癌（OC）是全球死亡率最高的第二大常見婦科癌癥。高級別漿液性OC亞型占OC 死亡的 70-80%，其 5 年總生存率低于 40%，且幾十年來一直沒有變化。雖然手術聯合細胞毒性鉑類藥物化療是OC患者的標準治療，但大多數患者對鉑類藥物化療產生耐藥，導致復發和死亡。

　　大約50%的OC患者在同源重組（HR）DNA修復異常，最常見的原因是 BRCA1/2 突變，導致DNA雙鏈斷裂（DSB）的積累。HR缺乏（HRD）會產生一個漏洞，可以利用該漏洞通過合成致死的方式殺死癌細胞。這種方法的范例是使用聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑（PARPi）治療患有HRD的OC患者。對于HR修復功能異常的腫瘤，PARPi抑制PARP酶的活性，增加PARP-DNA復合物的形成，導致DNA損傷修復障礙，促進腫瘤細胞死亡。

　　盡管 PARPi 在臨床上對 BRCA1/2 突變患者取得了顯著成功，但多達50%的OC患者僅從這些藥物中獲得的有限益處。此外，對PARPi的獲得性耐藥是OC的一個主要問題，OC最初是HRD，但在PARPi治療后通過多種機制獲得HR熟練度，包括恢復 BRCA1/2 和 RAD51 功能的繼發突變。因此，臨床迫切需要確定新的分子靶點和潛在的聯合治療策略，以將PARPi效用擴展到HR熟練的OC。

　　迄今為止，尚無特異性靶向催化HR的蛋白質的直接抑制劑。有趣的是，為了將 PARP 抑制劑的使用范圍擴大到更大范圍的 HR精通OC 患者，最近的研究集中在使用可誘導 HRD 的藥物的新聯合策略上。靶向可操作的蛋白會干擾基因表達、核定位或HR蛋白的募集，最終導致 HR 的間接抑制，從而產生 PARPi 敏感性。重要的是，DNA 損傷修復途徑與組蛋白修飾介導的染色質重塑密切相關，為 PARPi 與表觀遺傳因相結合提供了理論依據。在這方面，在臨床前和早期臨床試驗中，選擇性損害 OC 細胞中的 HR 已被證明可以使 HR 熟練的癌細胞對 PARPi 敏感。

　　賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）是一個有前途的靶標，可用于基于分子的抗癌治療。LSD1可使單甲基化和二甲基化的組蛋白H3賴氨酸4 (H3K4me1/2)去甲基化，在與NURD或COREST的復合體中作為轉錄抑制因子，在與雄激素受體(AR)或雌激素受體(ER)的復合體中作為轉錄激活因子。此外，LSD1 去甲基化非組蛋白底物。在不同類型的惡性腫瘤中觀察到 LSD1 的過表達，發揮促進腫瘤的活性。

　　一些研究強調了LSD1在腫瘤發生中的重要作用，并提供了抑制LSD1可能為癌癥治療提供治療策略的證據。根據上述觀察結果，包括IMG-7289、CC-90011和SP2577在內的LSD1抑制劑（LSD1i）目前正在進行臨床研究，用于治療AML、SCLC、前列腺癌和尤因肉瘤等癌癥。在之前的文章中，已經開發了一種特異性LSD1抑制劑，命名為ZY0511，它在納摩爾濃度30時抑制LSD1，在裸鼠體內對人結直腸癌和宮頸癌移植瘤表現出生長抑制，并增強人結直腸癌細胞對5-氟尿嘧啶的敏感性。

　　目前已有研究表明，LSD1 mRNA和蛋白在人OC組織中高表達，這與FIGO分期和淋巴轉移相關。LSD1促進OC細胞的增殖、遷移和侵襲。敲低LSD1會損害OC細胞的增殖并介導順鉑敏感性。然而，上述研究僅處于探索LSD1在OC中的作用的初步階段，LSD1在OC進展中的分子機制以及LSD1i在OC治療中的潛力尚不清楚。此外，越來越多的研究表明LSD1與DNA損傷修復相關，這些研究表明LSD1可能是OC的潛在調節因子，并在DNA損傷應答中發揮重要作用。然而，LSD1在DNA損傷修復中的確切分子機制以及LSD1抑制是否使HR-精通的OC對PARPi敏感仍不清楚。

LSD1是OC的關鍵介質，促進OC的進展（圖源自Nature Communications ）

　　該研究探討了LSD1在 OC DSB 修復中的作用和潛在機制，并討論了LSD1定向治療是否代表了 HR-精通的OC聯合PARPi治療的有前景的策略。在此報道了LSD1 敲低和藥理學抑制在體外和體內抑制OC生長。LSD1 的抑制通過直接損害BRCA1/2和 RAD51 基因的表達來阻礙 HR 修復。重要的是，體外和多個體內模型中證明了抑制LSD1誘導了 HRD 并使 HR 精通的OC細胞對PARPi敏感。綜上所述，研究結果揭示了LSD1在調節HR中的關鍵作用，并證明了LSD1i是一種提高PARPi治療HR熟練度的效率和擴大效用的策略。