Koebnerisin：玫瑰痤瘡發病機制中的新角色

　　S100蛋白家族是小的(9-13 kDa)鈣結合分子，參與調控細胞信號、代謝和增殖。S100蛋白家族的一員，koebnerisin (S100A15)，是一種天然抗菌肽，具有多種促炎功能，由位于1q21染色體上的表皮分化復合體中的基因編碼。S100A15基因被轉錄成兩個交替的mRNA剪接變體，短(S100A15 -S)和長(S100A15-L)亞型，它們具有相同的編碼區域，但受到不同的調控[2]。Koebnerisin已被證明是一種預警蛋白，或具有危險相關分子模式(DAMP)。在應對一些內源性或外源性刺激時，koebnerisin增強皮膚免疫介導的炎癥過程[2-4]。Koebnerisin在銀屑病皮損中首次被發現是上調的，然而，它似乎也在其他慢性炎癥性皮膚病中發揮了重要作用，如尋常痤瘡[2,5]。在有炎癥的皮膚中，koebnerisin由多種細胞表達，如角質形成細胞、成纖維細胞、內皮細胞和樹突狀細胞。koebnerisin在玫瑰痤瘡中的作用尚未被研究。本研究的目的是探討koebnerisin在玫瑰痤瘡中的表達及功能。

　　研究對象包括中度和重度玫瑰痤瘡患者(n=6)。皮膚活檢取自位于面部的炎癥性、紅斑膿皰性皮損。所有患者均為白種人，皮膚類型為I-III型，年齡47-66歲(平均±標準差 56.83±7.03)。對照組由接受面部整形手術的健康志愿者組成，按種族、性別、年齡進行配對(n=6)。采用逆轉錄實時定量PCR和免疫熒光分析法檢測玫瑰痤瘡患者和對照組皮損中koebnerisin的表達情況。采用逆轉錄實時定量PCR技術，研究了koebnerisin在玫瑰痤瘡相關的人皮膚細胞培養、角質形成細胞和成纖維細胞中的調控作用。

　　在本研究中，我們發現，與健康皮膚相比，玫瑰痤瘡皮損中koebnerisin表達上調(圖1)。koebnerisin在表皮細胞、基底細胞和真皮細胞均有高表達。表皮中koebnerisin的上調提示其在調節角質形成細胞增殖和功能中的潛在作用。此外，在玫瑰痤瘡皮損中過表達，提示koebnerisin可能具有促炎作用。之前有研究表明，koebnerisin是單核細胞和中性粒細胞的趨化劑，在玫瑰痤瘡的發病過程中起重要作用[3]。此外，已經證明，koebnerisin主要作用于角質形成細胞和白細胞，促進促炎細胞因子的產生，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL) 6、IL-8和IL-1[4,6]。最近的研究表明TNF-α和IL-1在玫瑰痤瘡中起重要作用[1]。我們還發現TNF-α增強了角質形成細胞和成纖維細胞中koebnerisin的表達(Fig 2, A and B)，這可能導致惡性炎癥環路的產生。在本研究中，我們還發現，koebnerisin可能通過刺激角質形成細胞和成纖維細胞，促進血管生成介質血管內皮生長因子的產生，從而發揮額外的促血管生成作用。我們進一步證明，koebnerisin促進成纖維細胞增加基質金屬蛋白酶9的表達(圖2, C-F )。基質金屬蛋白酶9對真皮成分具有破壞作用，從而促進天然免疫反應和炎癥過程。

　　圖1. Koebnerisin在中、重度玫瑰痤瘡患者皮損中均有過表達。A, 逆轉錄實時定量PCR。與健康人皮膚相比，玫瑰痤瘡皮損中koebnerisin亞型(S100A15S)表達增加。數據用平均值±標準誤差表示。B, 免疫熒光染色。與健康人皮膚相比，玫瑰痤瘡皮損中koebnerisin表達增加。 *P=0.0087

圖2. 逆轉錄實時定量PCR檢測正常人皮膚和中、重度玫瑰痤瘡患者皮膚的mRNA表達。A和B, Koebnerisin (S100A15) 增強VEGF的表達，不影響人角質形成細胞中MMP-9的表達。C和D，Koebnerisin能增強VEGF和MMP-9在人成纖維細胞中的表達。E, TNF-α和IL-17A增強了人角質形成細胞中koebnerisin的表達。F, TNF-α增強了人成纖維細胞中koebnerisin的表達。數據用平均值±標準誤差表示。*P=.05. IL-17A, 白介素17A； MMP-9,基質金屬蛋白酶-9； TNF-α, 腫瘤壞死因子α； VEGF, 血管內皮生長因子

　　綜上所述，koebnerisin (S100A15)可能成為玫瑰痤瘡發病機制中的一個新角色。平衡某些抗菌蛋白的活性可能是未來治療玫瑰痤瘡的一個靶點。