CancerCell：癌細胞可以高效代謝果糖

　　上海交大附屬第六人民醫院轉化醫學中心賈偉教授課題組在與上海血液學研究所陳賽娟教授課題組的合作研究中發現，急性髓細胞白血病（AML）細胞具有極強的果糖代謝能力，而活躍的果糖代謝促進白血病的惡性進展。這項研究于2016年10月13日在線發表于癌癥研究領域頂級學術期刊Cancer Cell雜志，研究論文的題目是“Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic potential”。賈偉教授和陳賽娟教授是這篇論文的共同通訊作者。陳文連博士、王月英博士和趙愛華博士為共同第一作者。

　　上述兩個課題組合作，于2014年在國際學術期刊BLOOD（《血液》雜志）上發表了急性髓細胞白血病代謝組學的研究工作。研究發現AML患者整體代謝譜出現顯著變化，通過自上而下（Top-down approach）的系統生物學研究思路，研究團隊發現AML患者的糖酵解代謝水平非常活躍，而且患者的糖酵解代謝活性越高，其生存就越差。研究團隊還發現，活躍的糖酵解代謝可顯著降低AML細胞對化療藥阿糖胞苷的敏感性。研究人員在后續的工作中觀察到，AML細胞異常活躍的糖酵解代謝可導致骨髓微環境中葡萄糖水平嚴重不足，而這種情況下AML細胞如何保持足量的碳源攝取以維持細胞的惡性增殖可能是一個十分重要的癌癥代謝新機制。隨著研究的進一步深入，他們獲得了一個重要發現：在葡萄糖缺乏的情況下，AML細胞可啟動一個替代機制轉而利用果糖。果糖是人體血液系統中的第二大血糖，它的細胞轉運由SLC2A5基因編碼的GLUT5蛋白轉運子介導。

　　研究團隊發現，AML細胞表達的SLC2A5基因水平越高（即利用果糖的能力越強），則患者的預后越差。使用RNA沉默技術干擾AML細胞的SLC2A5基因表達，可顯著降低細胞對果糖的攝取以及果糖誘導的細胞增殖。

　　在此發現的基礎上，研究團隊使用了一個小分子藥物來特異性地阻斷果糖的跨膜轉運，這個抑制果糖利用的措施可以在體外細胞模型中顯著抑制細胞的惡性增殖和浸潤。而在AML動物模型中，使用該小分子藥物阻斷果糖的AML細胞跨膜轉運可顯著改善小鼠的白血病癥狀并延長小鼠的生存。值得關注的是，該小分子藥物可與化療藥阿糖胞苷協同作用，進一步改善治療效果。

　　這項研究工作揭示：除了葡萄糖之外，果糖是AML細胞的另外一個重要能源物質。負責果糖轉運和利用的蛋白轉運子GLUT5，是治療AML的一個新的靶點。這樣一個特征性的果糖代謝表型很可能存在于AML以外的別的腫瘤細胞中，而針對GLUT5的小分子化學藥物或者抗體藥物，有望與目前的常用腫瘤化療藥物（如阿糖胞苷）聯合使用，極大地改善癌癥患者的治療效果。