研究揭示白血病干細胞RNA表觀遺傳新機制

中山大學腫瘤防治中心研究員黃慧琳團隊聯合廣州實驗室研究員翁桁游團隊，研究揭示了RNA乙酰化及其修飾酶N-乙酰基轉移酶10（NAT10）通過重塑絲氨酸代謝驅動急性髓系白血病發生及干性維持的重要機制。相關成果近日在線發表于《自然-細胞生物學》（Nature Cell Biology）。

論文共同通訊作者黃慧琳表示，該研究還鑒定了NAT10的小分子抑制劑，發現其能針對白血病細胞的絲氨酸代謝脆弱性有效清除白血病細胞，為克服復發難治型急性髓系白血病的治療提供了新靶點及理論依據。

白血病的RNA乙酰化機制圖。研究團隊供圖

急性髓系白血病是一種惡性血液腫瘤，以骨髓中未成熟髓系細胞異常增殖為特征。急性髓系白血病具有高度異質性，患者往往具有不同的遺傳背景和臨床特征，其中，攜帶MLL基因重排（MLLr）或FLT3-ITD突變的急性髓系白血病患者具有治療反應差、易復發、預后不良等特征。因此，探究復發難治型急性髓系白血病的發病機制，尋找潛在治療靶點具有重要臨床意義。

論文共同第一作者、中山大學腫瘤防治中心博士后張速博表示，RNA乙酰化是一種發生在RNA胞嘧啶第4位N上的化學修飾。最新研究顯示，其在mRNA中廣泛存在，影響基因表達。研究團隊發現，急性髓系白血病患者的骨髓單核細胞中，NAT10水平顯著高于健康對照組和骨髓增生異常綜合癥患者，并且NAT10的表達特異性地在攜帶MLLr或FLT3-ITD突變的復發難治型急性髓系白血病中升高，表明NAT10可能在復發難治型急性髓系白血病中具有重要作用。

為了證實這一點，研究團隊通過MLL-AF9驅動的小鼠初代骨髓移植模型進行實驗。敲低或敲除NAT10可顯著延長小鼠生存時間，并減少未成熟細胞在外周血和骨髓中的浸潤。此外，NAT10的缺失降低了白血病干細胞的克隆形成能力，表明其對維持白血病干細胞自我更新具有至關重要的作用。

進一步采用新開發的RNA乙酰化測序方法，研究團隊繪制了白血病細胞的RNA乙酰化圖譜，并聯合RNA轉錄組、代謝組、蛋白質組等多組學手段，揭示NAT10介導的RNA乙酰化分子調控網絡。研究發現，RNA乙酰化通過增強絲氨酸轉運體SLC1A4和促癌轉錄調控因子HOXA9/MENIN的翻譯表達，促進細胞對絲氨酸的外源攝取及內源合成，重塑了急性髓系白血病細胞的絲氨酸代謝，從而驅動急性髓系白血病的發生和干性維持。

令人振奮的是，研究團隊發現臨床常用藥氟達拉濱和NAT10經典抑制劑Remodelin，均可以通過抑制NAT10的RNA乙酰基轉移酶活性以及靶基因SLC1A4、HOXA9和MENIN的表達，靶向急性髓系白血病細胞的絲氨酸代謝脆弱性，有效清除白血病細胞。NAT10抑制劑尤其對復發難治型急性髓系白血病展示出很好的抑制作用。

該研究不僅揭示了RNA乙酰化在白血病中的作用機制，還為臨床治療提供了新的靶點和策略。通過靶向NAT10，有望克服復發難治型急性髓系白血病的治療難題，為患者帶來新的希望。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-024-01548-y