CFDA要求修訂甲巰咪唑片藥品說明書

　　根據藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）決定對甲巰咪唑片說明書【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】等項進行修訂。2018年2月國家食品藥品監督管理總局就發布今年第17號公告，詳細說明了甲巰咪唑片說明書的修訂細則。

　　公告內容

　　一、所有甲巰咪唑片生產企業均應依據《藥品注冊管理辦法》等有關規定，按照甲巰咪唑片說明書修訂要求（見附件），提出修訂說明書的補充申請，于2018年4月15日前報省級食品藥品監管部門備案。

　　修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在補充申請備案后6個月內對所有已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。

　　各甲巰咪唑片生產企業應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫師合理用藥。

　　二、臨床醫師應當仔細閱讀甲巰咪唑片說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的效益/風險分析。

　　三、患者應嚴格遵醫囑用藥，用藥前應當仔細閱讀說明書。

　　下面附上本次公告附件。

　　甲巰咪唑片說明書修訂要求

　　一、【不良反應】項應包含以下內容

　　1.血液和淋巴系統：較多見白細胞減少；粒細胞減少；較少見嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現為口腔炎、咽炎、發熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

　　2.肝膽系統：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實驗室指標升高；罕見肝衰竭。

　　3.皮膚及其附件：較多見皮疹、瘙癢；脫發；罕見剝脫性皮炎。

　　4.胃腸系統：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹的個案報道。

　　5.內分泌系統：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著下降）的不良反應報告。

　　6.肌肉骨骼系統：關節痛、肌痛。

　　7.神經系統：頭暈、頭痛、味覺紊亂（味覺障礙、味覺減退、味覺喪失）；有神經炎、多發性神經病的個案報道。

　　8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎（可表現為腎炎及累及腎臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關節疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質性肺炎、藥物熱。

　　二、【禁忌】項應包含以下內容

　　1.哺乳期婦女禁用。

　　2.對甲巰咪唑、其他硫脲類衍生物或本品任何輔料過敏者禁用。

　　3.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。

　　三、【注意事項】項應包含以下內容

　　1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。

　　2.據報告，大約0.3%～0.6%的病例發生了粒細胞缺乏癥，在治療開始后數周或數月以及再次治療時均可出現。建議患者在治療初期前3個月，每周做一次血常規檢查。維持治療期間每月做一次血常規檢查。并提醒患者出現口腔炎、咽炎、發熱等癥狀時，應立即就診。

　　3.建議患者在治療初期前3個月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發生在治療開始后的12周內，應提醒患者如出現厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時，應立即就診。

　　4.在說明書推薦劑量下，罕見骨髓抑制。骨髓抑制常與使用高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關。在一些特殊適應證中（嚴重的疾病、甲狀腺危象）需要使用高劑量甲巰咪唑。如發生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調整使用其他類型的抗甲狀腺藥物。

　　5.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應盡可能低，并應對患者進行嚴密監測。

　　6.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動力學方面的數據，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監測下小心地對劑量進行個體化調整，給藥劑量應該盡可能低。

　　7.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時間延長，并使血清堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

　　四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應包含以下內容

　　哺乳期婦女禁用，孕婦慎用。

　　1.一般而言，妊娠會對甲狀腺功能亢進產生積極效應。然而，妊娠期間，特別是在妊娠的第1個月，通常需要對甲狀腺功能亢進進行治療，妊娠期間未治療的甲狀腺功能亢進可能導致嚴重并發癥（諸如：早產和畸形）。但是，由不恰當劑量的甲巰咪唑治療導致的甲狀腺功能減退也與流產傾向相關。

　　2.甲巰咪唑可以通過胎盤屏障，胎兒血液中的濃度與母親血清中的濃度相等。如果給藥劑量不恰當，這可以導致胎兒甲狀腺腫形成和甲狀腺功能減退，也可以降低胎兒出生體重。已有報道，接受甲巰咪唑治療的婦女分娩了頭顱皮膚部分發育不全的新生兒。這種缺陷可以在數周內自發恢復。

　　3.另外，多種特定模式的畸形與妊娠前幾周內接受高劑量甲巰咪唑治療相關，這些畸形包括后鼻孔閉鎖、食道閉鎖、乳頭發育不全、智力和運動功能發育遲緩。相比而言，對在出生前對甲巰咪唑產生暴露的多個病例進行了研究，結果即沒有發現任何形態發育異常，也沒有發現兒童的甲狀腺或機體和智力發育受到影響。

　　4.由于胚胎毒性效應不能被完全排除，所以在妊娠期間，僅在對獲益風險進行嚴格評估之后，獲益大于風險才能應用本品，而且只能在不額外給予甲狀腺激素的情況下，應用有效的最低劑量。