腫瘤壞死因子(TNF)是一種多效性細胞因子，可引起多種細胞反應，從炎癥、增殖到程序性細胞死亡(PCD)，以凋亡和壞死下垂的形式出現。這種多效性主要取決于兩個順序信號復合體的平衡：質膜結合的初級復合體和細胞質次級復合體，分別稱為復合體-I和復合體-II。
在腫瘤壞死因子信號轉導中，RIP1的泛素化起到了早期細胞死亡檢查點的作用，阻止了信號復合體從復合體-I到死亡誘導復合體-Ⅱ的空間轉換。在這里，作者圖片來源報道了Ankyrin重復結構域13a(ANKRD13a)作為復合物-II的一個新成分，為TNF的細胞毒潛力設定了更高的信號閾值。
已經證實，RIP1在K377位的多泛素化發生在復合體-I中，這在向復合體-II的轉變過程中起著負向機制的作用。在這方面，ANKRD13a如何未能與泛素化的RIP1相互作用-K377 in Complex-I是一個在很大程度上仍未解決的問題。先前報道ABIN-1和NEMO(UBAN)的結合表面與Ub鏈有很高的親和力。
鑒于UIM的這種固有的適度親和力，有可能RIP1在Complex-I內的K377泛素化可能不足以與ANKRD13a結合。此外，可能需要RIP1連續泛素化的額外位點來與復合體-II中的ANKRD13a相互作用。有趣的是，據報道，RIP1可以在壞死小體中進行K115泛素化，從而穩定RIP1，從而有助于增敏其細胞毒性。
關于RIP1泛素化位點的功能后果，作者發現在RIP1缺陷細胞中，重組的RIP1K377/115R突變體而不是單個突變體(RIP1K115R或RIP1K377R)上調了TNF誘導的細胞毒作用。這些發現表明，RIP1的兩個泛素化位點都需要調節復合體-II的形成，并提示ANKRD13a可能通過與泛素化的RIP1結合至少兩個賴氨酸殘基而被招募到復合體-II中。
然而，這項研究的結果也提出了幾個有待解決的問題。由于很難從共表達系統中提純ANKRD13a蛋白，我們無法用質譜分析K-GG肽與ANKRD13a結合的RIP1泛素化位點。需要進一步對泛素化事件進行蛋白質組學分析，以闡明在Complex-II從Complex-I空間轉變過程中ANKRD13a與泛素化RIP1的動態相互作用。
大量臨床前和臨床數據支持腫瘤壞死因子在腫瘤的發生和發展中起重要作用的概念，在炎癥和癌變之間架起橋梁。此外，CIAP表達增強在幾種癌癥類型中也很常見，也被認為是卵巢上皮癌預后較差的指標。
因此，CIAP引起的RIP1泛素化可能與上調的ANKRD13a充分結合，從而使OV細胞逃避TNF介導的細胞毒作用。未來需要對ANKRD13a和RIP1相關基因進行綜合網絡分析，以闡明它們在某些類型癌癥中的病理生理學相關性。
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