2型糖尿病胰島功能衰竭分子機制研究的新進展

　　胰島功能受損是T2D發生的重要因素。著名的英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）早就發現T2D 患者的胰島功能損傷通常早于臨床診斷為高血糖癥的時間節點。而缺乏針對性保護和恢復?細胞功能的藥物或治療手段，即使在隨后的藥物治療過程中患者可以在一定時間內維持比較理想的血糖值，仍然無法控制?細胞功能下降和質量減少的趨勢，最終胰島?細胞功能完全喪失而導致血糖調節徹底失控。近年來大規模T2D人群的全基因組關聯性分析（GWAS）研究發現，絕大多數T2D易感基因位點與胰島?細胞的功能受損緊密相關，這進一步證實了胰島?細胞功能在T2D發生中的重要作用。因此，研究胰島/細胞功能衰竭的分子機制對于T2D的預防和治療非常關鍵。

　　在該項研究中，徐濤課題組選擇與人類T2D表型非常類似的Goto–Kakizaki (GK)大鼠動物模型作為研究對象。利用高通量的轉錄組學和基于TMT標記的定量蛋白質組學技術研究人員對GK大鼠T2D發病過程中五個時間點的胰島組織基因和蛋白質表達的動態變化進行了系統分析，共發現了5551個差異表達的基因/蛋白質，其中大部分為首次報道與T2D相關的，體現了組學數據良好的深度和覆蓋度。利用生物信息學手段對轉錄組和蛋白質組數據進行關聯分析，從分子功能到信號通路，該研究首次全面揭示了糖尿病發病過程中參與胰島組織損傷分子事件的動態性和時程性：在早期事件（4～6周）中胰島細胞代謝類型由有氧氧化磷酸化（OXPHOS）逐漸向無氧糖酵解（Glycolysis）轉變，同時伴隨胰島組織低水平的炎癥反應以及胰島素的合成代償性增加；隨著疾病發展，在疾病后期（8～24周）胰島組織炎癥反應的急劇增強，同時伴隨?細胞功能性代償機制的喪失。同時，研究人員發現在疾病早期緩解氧化應激可以有效改善胰島?細胞的分泌功能以及降低外周血糖水平，表明氧化應激可能是GK大鼠胰島功能損傷早期非常重要的分子事件。該項研究一方面為揭開2型糖尿病胰島/?細胞功能衰竭的分子機制，發現新的藥物干預靶點提供大量寶貴的組學數據依據和支持，同時也展現了系統生物學研究方法對于了解和認識復雜疾病發病機制的重要性。

　　徐濤研究員、王友博士是本文的通訊作者，徐濤課題組的侯俊杰副研究員、聯合培養博士生李總紅（東北師范大學）和鐘雯（華中科技大學）為共同第一作者。該研究得到科技部，國家重點研發精準醫學計劃，中科院戰略性先導專項和國家自然科學基金等項目的資助。