默沙東／衛材藥物組合治療子宮內膜癌展現強勁療效

　　2019年歐洲腫瘤醫學學會（ESMO）年會于9月27日至10月1日在西班牙巴塞羅那舉行。此次會議上，腫瘤免疫治療巨頭默沙東（Merck & Co）與合作伙伴衛材（Easai）公布了PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）與分子靶向療法Lenvima（樂衛瑪，通用名：lenvatinib，侖伐替尼）聯合治療Ib/II期臨床研究KEYNOTE-146/Study 111（NCT02501096）子宮內膜癌隊列的最終結果。

　　基于該研究數據，美國FDA在今年9月中旬已加速批準Keytruda+Lenvima聯合治療方案，用于治療既往接受系統治療后病情進展、不適合根治性手術或放射治療、不是微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的晚期子宮內膜癌患者。此外，在9月份，澳大利亞治療產品管理局（TGA）和加拿大衛生部（Health Canada）已批準Keytruda+Lenvima聯合治療方案，治療晚期子宮內膜癌患者。

　　值得一提的是，子宮內膜癌也是Keytruda與Lenvima組合在美國監管方面的第一項批準。目前，默沙東和衛材正在合作開發該組合用于多種類型癌癥。此前，FDA已授予該組合三個突破性藥物資格（BTD），分別為：（1）治療晚期和/或轉移性微衛星穩定性（MSS）/錯配修復正常（pMMR）子宮內膜癌（EC）；（2）治療晚期和/或轉移性腎細胞癌（RCC）；（3）一線治療不適合局部區域治療的晚期不可切除性肝細胞癌（HCC）。

　　KEYNOTE-146/Study 111是一項Ib/II期、開放標簽、單臂試驗，對108例轉移性子宮內膜癌患者進行了治療，這些患者先前接受過至少一種系統療法后病情進展，中位隨訪時間為18.7個月。這些患者中，94例患者的腫瘤不是微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）、11例患者腫瘤為MSI-H或dMMR，3例患者腫瘤狀態不明。研究中，患者每日口服一次Lenvima 20mg，每3周靜脈輸注一次Keytruda 200mg。主要終點是治療第24周研究調查員根據實體瘤免疫相關療效評價標準（irRECIST）評估的總緩解率（ORR），次要終點包括數據截止時的緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、臨床受益率（CBR）、安全性和耐受性（數據截止日期：2019年1月10日）。預先指定的探索性終點包括根據irRECIST和RECIST 1.1版進行的獨立影像學審查（IIR），以及根據PD-L1狀態評估的抗腫瘤活性。

　　結果顯示：（1）在108例轉移性子宮內膜癌患者中，不論微衛星不穩定性（MSI）或錯配修復（MMR）狀態如何，Keytruda+Lenvima聯合治療在第24周的ORR為38.0%（n=41，95%CI:28.8-47.8%），在數據截止時的總體ORR為38.9%（n=41，95%CI:29.7%-48.7%）、完全緩解率（PR）為7.4%（n=8）、部分緩解率（CR）為31.5%（n=34）、中位DOR為21.2個月（范圍：1.2+至35.6+個月）。（2）在94例非MSI-H或dMMR腫瘤患者中，Keytruda+Lenvima聯合治療在第24周的ORR為36.2%（n=34；95%CI:26.5%-46.7%），在數據截止時的總體ORR為37.2%（n=35；95%CI:27.5%-47.8%）、完全緩解率為7.4%（n=7）、部分緩解率為29.8%（n=28）、中位DOR不可估計（范圍：1.2+至33.8+個月）。（3）在11例MSI-H或dMMR腫瘤患者中，Keytruda+Lenvima聯合治療在第24周的ORR為63.6%（n=7；95%CI:30.8%-89.1%），在數據截止時的總體ORR為63.6%（n=7；95%CI:30.8%-89.1%）、完全緩解率為9.1%（n=1）、部分緩解率為54.5%（n=6）、中位DOR為21.2個月（范圍：6.1+至35.6+個月）。

　　在預先指定的探索性分析中，腫瘤反應也根據RECIST 1.1版進行了獨立影像學審查（IIR）：（1）在108例患者中，在數據截止時，Keytruda+Lenvima聯合治療的ORR為40.7%（n=44；95%CI:31.4%-50.6%）、完全緩解率為10.2%（n=11）、部分緩解率為30.6%（n=33）、中位DOR為14.8個月（范圍：1.2+至35.6+個月）。中位PFS為7.5個月（95%CI:5.0-8.3）、中位OS為16.7個月（95%CI:15.0-NE）。（2）在94例非MSI-H或dMMR腫瘤患者中，在數據截止時，Keytruda+Lenvima聯合治療的ORR為38.3%（n=36；95%CI:28.5%-48.9%）、完全緩解率為10.6%（n=10）、部分緩解率為27.7%（n=26）、中位DOR不可估計（范圍：1.2+至33.1+個月）、中位PFS為5.4個月（95%CI:4.4-7.6）、中位OS為16.4個月（95%CI:13.5-25.9）。（3）在11例MSI-H或dMMR腫瘤患者中，在數據截止時，Keytruda+Lenvima聯合治療的ORR為63.6%（n=7；95%CI:30.8%-89.1%）、完全緩解率為9.1%（n=1）、部分緩解率為54.5%（n=6）、中位DOR不可估計（范圍：2.1+至35.6+個月）、中位PFS為18.9個月（95%CI:3.9-NE）、中位OS不可估計（95%CI:7.4-NE）。

　　安全性方面，在全部研究人群（n=108）中，有97.2%（n=105）接受Keytruda+Lenvima聯合治療的患者出現治療相關的治療出現的不良事件（TEAE），有69.4%（n=75）的患者出現3/4級治療相關的TEAE。Keytruda+Lenvima聯合治療最常見的TEAE（≥3%）為高血壓（32.4%）、疲勞（8.3%）、腹瀉（6.5%）和蛋白尿（3.7%）。在全部研究人群（n=108）中，有57.4%（n=62）接受Keytruda+Lenvima聯合治療的患者出現免疫相關TEAE。最常見的免疫相關TEAE（任何級別，≥20%）為甲狀腺功能減退（47.2%）。免疫相關TEAE（3-4級）發生在13%（n=14）患者中，最常見的免疫相關TEAE（≥3級）為嚴重皮膚反應（4.6%）。

　　Lenvima是由衛材內部發現和開發的一種靶向藥物，該藥是一種口服多受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，具有新穎的結合模式，除了抑制參與腫瘤血管生成、腫瘤進展及腫瘤免疫修飾的其他促血管生成和致癌信號通路相關RTK（包括血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα，KIT和RET）之外，還能夠選擇性抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體（VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3）和成纖維細胞生長因子（FGF）受體（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）的激酶活性。

　　Keytruda是一種抗PD-1腫瘤免疫療法，通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。Keytruda是一種人源化單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。截止目前，在全球范圍內，已有9款PD-(L)1腫瘤免疫療法獲批，其中Keytruda是該領域的領頭羊。

　　Lenvima+Keytruda組合療法是默沙東與衛材腫瘤學戰略合作的一部分。2018年3月，雙方簽署了總額高達58億美元的合作協議，開發Lenvima單藥以及與Keytruda聯合用藥用于多種類型腫瘤的治療。除了目前正在進行的評估Lenvima與Keytruda組合治療包括腎細胞癌在內的幾種不同類型腫瘤之外，雙方還啟動了LEAP臨床項目，評估該組合用于6種類型癌癥11個治療適應癥（子宮內膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌）。LEAP臨床項目還包括一個新的籃子研究，針對6種額外癌癥類型（膽道癌、三陰性乳腺癌、結直腸癌、胃癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌）。