非接觸性操控實現靶向治療

　　“隔空取物”一直是人類的夢想。現在，超聲科技實現了這種科幻超能力，并有望用于治病救人。

　　中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱深圳先進院）研究員鄭海榮團隊開發出一種相控陣全息聲鑷操控技術，在生物體及血流中成功實現對含氣囊細菌群的無創精準操控，使其高效富集，并在動物模型中實現了腫瘤靶向治療應用。近日，相關成果發表于《自然-通訊》。

　　該相控陣全息聲鑷系統基于高密度面陣列換能器產生可調諧三維體聲波，通過對空間聲場在活體血管內等復雜環境中的時空精準調控，成功操控含氣囊細菌團簇，使其精準移動到目標區域并發揮治療功能，有望為腫瘤的靶向給藥和細胞治療等提供理想手段。

　　聲學手段操控細胞在血管中“隔空取物”

　　光聲電磁等物理手段被認為是實現“隔空取物”——非接觸操控物體的可能途徑。例如，光鑷操控技術便在操控微納尺度顆粒上展示出精準優勢，但在不透明的生物體中穿透深度有限。另外，磁鑷操控技術一般需要磁性顆粒的結合黏附，使得細胞活性受限，影響治療效果。

　　“相較而言，基于高頻聲波梯度聲場設計的聲鑷在生物體系中具有作用力大、穿透性強、操控通量高和無須標記等獨特優勢。”鄭海榮表示， 如果應用聲學方法，不需要介入手段，就能“隔空取物”把藥物和治療細胞精準運送到生物體病灶部位，將解決臨床治療的一大難題。

　　鄭海榮帶領深圳先進院醫學成像團隊經過10多年聲操控技術積累，基于超聲輻射力作用原理，利用高密度二維平面陣列和多通道可編程電子系統，結合三維聲場調制、超聲成像和時間反演算法，提出并構建了可編程相控陣全息聲鑷理論、技術和儀器體系，為生物體等復雜環境下的精準聲操控奠定了基礎。

　　團隊分析了不同聲學性質粒子的輻射力響應特性，開創性地利用時間反演矯正聲波穿越非均勻介質時產生的畸變，并將超聲成像與三維聲操控相結合，實現了非透明非均勻介質中的自導航三維聲鑷，率先突破了復雜環境中聲操控面臨的瓶頸。

　　在此基礎上，團隊推動二維高密度超聲陣列的微型化，結合顯微成像，初步實現了細胞、微生物等的離體三維聲操控驗證，并進一步結合基因編輯等技術，推動可編程相控陣全息聲鑷在各領域的應用。

　　這次，團隊推動相控陣全息聲鑷高精度高通量操控技術在生物醫學應用領域實現了突破，率先完成了在體聲操控細菌對實體腫瘤的靶向治療。

　　論文同行評議專家表示，該研究在活體內實現了聲操控基因工程菌，并在血流正常的血管中進行，這是非常重要的一步，因為血流是一個極具挑戰性的環境因素。研究人員在血管中成功實現聲操控載泡細菌，為生物醫學應用打開了大門，例如聲學操控靶向給藥。

　　無形的“鑷子”實現腫瘤靶向治療

　　生物體內環境極其復雜，在這樣復雜的環境中，如何運用聲學手段“抓住”對腫瘤有治療效果的細菌，并使之發揮功效，實現“隔空取物”？

　　研究團隊成員馬騰表示，生物體內復雜的環境因素，對聲場的建立和超聲的抗干擾性帶來了極大挑戰。在理論研究層面，研究團隊提出了復雜聲場環境中聲輻射力離散表達與計算理論，解決了復雜聲場的任意結構微粒受力量化表征的瓶頸問題，探究了復雜環境中空間聲場作用下操控目標的動力學行為。在工程研發層面，研究團隊攻克了高密度聲鑷換能器研發中聲場設計和制造工藝等難題，成功研制了二維高密度超聲換能器陣列，利用全息元素構建和時間復用的方法，結合多通道高精度時間反演超聲激勵，實現了強梯度聲場生成和復雜聲場的時空動態調控。

　　“二維高密度超聲換能器陣列形成的強梯度聲場就像無形的‘鑷子’，在病灶處建立起全息立體聲場，控制細菌按照預設路線精準到達病灶部位。”馬騰說。

　　在生物醫學應用層面，研究團隊成員嚴飛等利用基因編輯技術，使細菌細胞產生亞微米氣體囊泡，該氣囊的存在顯著提高了基因工程細菌的聲學敏感性，使其可以在被輻射力主導時在聲場中聚集成團簇。此外，通過構建動物模型，結合顯微成像與相控陣全息聲鑷技術，研究人員克服復雜生物體組織結構和高速血流的影響，成功使這些細菌團簇逆流或按需流動到活小鼠的預設血管中，展示了優異的時空操控精度。高通量相控陣全息聲鑷操控技術可以顯著提高腫瘤中工程細菌的聚集效率，明顯延緩腫瘤生長，大幅延長荷瘤小鼠的存活時間。

　　鄭海榮表示，該研究證明相控陣全息聲鑷儀器系統可以作為一種活體內非接觸精準操控細胞的新工具。以相控陣全息聲鑷為手段、功能細胞及細胞球為載體，該系統在免疫治療、組織工程、靶向給藥等方面都有很大的應用潛力，在超聲治療、超聲給藥及神經調控等方面具有重要轉化價值。