重磅！PNAS破解胰腺癌的侵襲和逃避戰術

　　近日，日本北海道大學的研究人員在《PNAS》上發表了一項最新研究，揭秘了KRAS和TP53基因突變誘導胰腺癌信號通路，披露了其增強胰腺癌侵襲組織和逃避免疫系統的分子細節，為胰腺癌的免疫治療提供新的藥物靶點。

小鼠胰島 紅色的是胰島素，藍色的是細胞核。資料來源:Solimena實驗室

　　胰腺導管腺癌是胰腺癌目前最常見的一個病理類型，約90%的胰腺癌患者都是胰腺導管腺癌患者。這種癌癥被稱為“癌中之王”，是因為它通常一經確診便是惡性腫瘤，就算接受治療，患者的五年生存率也不足10%，預后極差，惡性度非常高。治病要治本，要想征服這一“癌中之王”，則需要在分子層面上分析其產生與發展機理。

　　在之前的研究中已發現，KRAS和TP53基因突變與胰腺導管腺癌存在密切聯系，因此，日本北海道大學的Hisataka Sabe和他的同事就KRAS和TP53基因突變在胰腺導管腺癌中的作用在人類癌細胞和小鼠模型中進行了實驗。

　　他們發現KRAS的突變導致ARF6蛋白和AMAP1蛋白表達增加。先前已有研究表明，ARF6蛋白和AMAP1蛋白參與癌細胞侵襲和惡性腫瘤的信號通路。而且研究人員也發現TP53突變也能通過甲羥戊酸代謝通路促進ARF6活化。甲羥戊酸代謝通路在增強某些癌癥的侵襲性中的作用也已有大量研究。

　　于是，研究人員對ARF6-AMAP1通路進行了的進一步的研究，發現它除了促進癌細胞內的循環外，還參與了免疫檢查點蛋白PD-L1的細胞表面表達。

　　說到PD-L1，相信大家一定已經耳熟能詳。就在上周的“別吃我”信號中，我們也詳細闡述了癌細胞無恥盜用PD-L1“別吃我”的免死金牌信號，躲避免疫系統的攻擊。目前，PD-L1作為抗癌研究中的明星靶點也已經通過臨床檢驗走上了市場。

　　根據該項研究的發現KRAS和TP53基因的突變，以及甲羥戊酸途徑的過度激活，都在最終的細胞表面表達和PD-L1的循環中起到至關重要的作用。此外，KRAS和TP53基因通過促進ARF6通路，促進癌細胞對其他組織的侵襲和免疫系統的逃避。這也意味著惡性腫瘤可以與腫瘤發生同時發展，從而使其在早期階段很難被檢測，而一經發現，便是晚期了。

　　盡管目前所發現的研究結果是令人驚喜的，但Hisataka Sabe表示：“PD-L1在癌細胞的免疫逃避中到底參與到什么程度尚未可知。在接下來的試驗中，我們將進一步研究PD-L1參與免疫逃避的程度，以及PD-L1-和ARF6靶向藥物是否能使胰腺癌細胞更容易受到免疫系統的攻擊。”