近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員林達團隊與上海市第一人民醫院實驗動物中心主任楊玉琴團隊開發出單細胞多組學技術-Uniform Chromosome Conformation Capture（Uni-C）。該方法可在一個細胞中同時解析基因組大尺度結構變異（如SV、CNV、ecDNA）、小尺度突變（SNP/INDEL）以及染色質三維構象，實現高分辨率、多維度的聯合分析。相關成果發表于《自然-通訊》。
Uni-C單細胞多維組學測序文庫構建流程。研究團隊供圖
胰腺癌異質性強、進展迅速，臨床面臨早篩困難、治療靶點匱乏等挑戰。循環腫瘤細胞（CTCs）因攜帶原發瘤的完整基因組信息，被視為無創檢測和動態監測的重要窗口。然而，CTCs數量稀少、單細胞分析難度高，亟需關鍵檢測技術。
研究團隊利用Uni-C技術對胰腺癌來源的CTCs進行分析，僅整合7個細胞數據，即可還原約89%的SNP/INDEL與75%的結構變異，與腫瘤組織檢測結果高度一致，驗證了該方法在稀有細胞中的準確性與代表性。進一步分析發現，Uni-C可解析CTC中ecDNA的分子結構，以及處于細胞周期不同階段CTC所展現出的染色質構象差異，如A/B隔室重構與高階結構消失等，為評估CTC活性與細胞狀態提供了新維度。
值得注意的是，染色質三維結構不僅承載空間信息，還與基因表達密切相關。Uni-C所獲取的單細胞層面染色質構象數據，為揭示基因組結構變異與轉錄調控網絡之間的潛在關聯提供了可能。例如，不同細胞周期階段的染色質折疊狀態，反映了轉錄活性變化，提示Uni-C在探索腫瘤細胞異質性調控機制方面具有重要潛力。
在功能應用方面，研究結合Uni-C所獲突變數據開展個體化新抗原預測，并通過合成多肽與動物實驗驗證部分候選新抗原具備明確免疫原性，聯合免疫治療可有效抑制腫瘤生長，展現出良好的治療潛力。
該研究首次在單細胞水平實現了對CTCs中多類型基因組異常與染色質構象的聯合解析，并具備探索其在轉錄調控與免疫應答中的功能意義的能力。Uni-C為稀有腫瘤細胞的演化追蹤、靶點發現與個體化治療提供了有力技術支撐，推動單細胞多組學在腫瘤精準醫學中的轉化應用。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-62215-w
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