誰是血紅素“物流”中的搬運工？

科研團隊合影。（浙大供圖）

血液因為紅細胞中存在血紅素而顯示為紅色。可別以為血紅素只是個“染色劑”，它實則是一種必要的生命因子。

10月19日，浙江大學生命科學學院教授陳才勇團隊在《自然》發表研究論文，揭示細胞內血紅素轉運的重要機制。該研究發現一個血紅素分子伴侶家族，其成員HRG-9、HRG-10和TANGO2把血紅素轉運出血紅素貯存部位或合成部位，以供給其它亞細胞部位利用。《自然》同期發表了研究簡報，介紹該研究成果并進行評述。

血紅素在血液中負責氧氣的運輸，并參與細胞呼吸、信號轉導、基因表達調控、晝夜節律調控等生物學過程。血紅素不足會引起貧血和卟啉癥，而過多或處置不當的血紅素會產生毒性，并會增加癌癥、代謝性疾病和心血管疾病的風險。為此，查明運輸血紅素的“物流”通路顯得十分必要。

早在上個世紀50年代，科學家對血紅素的合成通路就有較深入的研究。但到目前為止，細胞內的血紅素運輸通路還不清楚，其中一個重要原因是很難將運輸血紅素的蛋白與血紅素合成調控因子區分開來。

“要研究透血紅素可謂是牽一發而動全身。”論文通訊作者陳才勇說，細胞中的血紅素合成和運輸過程受多種因素調節，很難繞開制造過程去研究運輸問題，如果改變運輸因子，很可能會受到合成相關因子的反饋，影響細胞內的血紅素水平，從而干擾實驗結果。

為了解決這一研究癥結，陳才勇實驗室通過秀麗線蟲這一模式動物開展血紅素運輸研究。秀麗線蟲與絕大多數生物不同，它自身不能合成血紅素，但又需要血紅素來維持生命活動。陳才勇介紹，線蟲體內的血紅素完全來自于食物，然后貯存在溶酶體相關細胞器這個“倉庫”中并輸送到需要的部位，因此它為血紅素運輸通路的研究提供了理想模型。

團隊將秀麗線蟲分為多組，分別暴露于高濃度、適合濃度和低濃度血紅素的環境，通過分析線蟲基因的表達模式，發現一個未知基因，它的表達受血紅素調控。團隊把這個基因命名為hrg-9（heme responsive gene-9），線蟲上還有一個與hrg-9相似的基因，被命名為hrg-10。

“我們研究發現這就是細胞內血紅素‘物流’中的‘搬運工’。”陳才勇說，在秀麗線蟲中，HRG-9和HRG-10主要負責動員和利用血紅素，將血紅素從“倉庫”中運出來。當線蟲缺失HRG-9或HRG-10后，血紅素積累在貯存部位，而細胞內的其它地方則缺乏血紅素。

陳才勇實驗室通過分析，發現能合成血紅素的生物中，有一個與hrg-9相似的基因叫TANGO2。該基因最初被認為與蛋白分泌及高爾基體結構有關。

研究人員采用多種研究體系和實驗方法，發現酵母、斑馬魚和哺乳動物的TANGO2也都能運輸血紅素。在這些生物的細胞中，TANGO2將血紅素從線粒體這個制造血紅素的“工廠”中直接運出，以促進血紅素的利用。

已有文獻表明，人TANGO2基因突變會引起一種罕見的遺傳性疾病。已報道的患者均為幼兒或兒童，患者出現發育遲緩、橫紋肌溶解、心律失常、癲癇、代謝綜合征等多種癥狀。

“過去由于缺乏對TANGO2功能的認識，TANGO2突變引發疾病的病因仍不清楚。” 談及未來，陳才勇介紹有關成果為理解TANGO2疾病的病理學機制及探索該病的治療策略提供了重要基礎。

“我們發現斑馬魚的tango2對于早期生長發育也至關重要。”他說，在斑馬魚上敲除tango2后，幼魚表現出腦病、心律不齊、肌肉損傷，并在發育早期死亡，這些病理癥狀與患病兒童的臨床表現相似。“這為研究TANGO2疾病的發病原因和治療策略提供了一個疾病模型。”

該研究得到國家基金委、科技部、浙江大學癌癥研究院等單位的支持。

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