諾華P選擇素抑制劑Adakveo獲FDA批準，降低疼痛危象頻率

　　瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準Adakveo（crizanlizumab，前稱SEG101），用于年齡在16歲及以上的鐮狀細胞病（SCD）成人和兒科患者，降低血管阻塞性危象（VOC）或疼痛危象的發生頻率。

　　值得一提的是，Adakveo是FDA批準的第一個也是唯一一個通過結合P選擇性（P-selectin）發揮治療作用的靶向生物制劑。之前，FDA已授予Adakveo突破性藥物資格和優先審查。P-選擇素是一種細胞粘附蛋白，在導致血管阻塞的多細胞相互作用中起著中心作用。

　　Adakveo的批準標志著SCD治療的一個新時代，諾華預計該藥將在未來幾周上市。用藥方面，Adakveo劑量5mg/kg，靜脈輸注30分鐘，第0、2周分別給藥一次，之后每4周給藥一次。

　　鐮狀細胞病（SCD）是指一組遺傳性紅細胞疾病，因紅細胞呈“C”形或“鐮刀”狀而得名。SCD患者容易并發血管阻塞性危象（VOC），特別是血管阻塞性疼痛危象，這也是SCD患者尋求醫療服務的主要原因，但目前能夠預防VOC的方案非常有限。VOC是由多細胞粘附或阻斷血流的細胞簇所觸發，并且與增加的發病率和死亡率相關。通過靶向P-選擇素，Adakveo可有效降低多細胞粘附。

　　此次批準基于II期SUSTAIN臨床研究的積極數據。這是一項多中心、多國、隨機、安慰劑對照、雙盲、12個月研究，旨在評估Adakveo聯用或不聯用羥基脲療法（hydroxyurea therapy）預防SCD患者發生VOC的療效和安全性。

　　結果顯示，在聯用或不聯用羥基脲療法時，與安慰劑相比，Adakveo（5mg/kg）將VOC中位年發病率顯著降低了45.3%（1.63 vs 2.98，p=0.010）。無論SCD基因型或羥基脲使用如何，均觀察到VOC頻率在臨床上顯著降低。此外，研究還表明，Adakveo（5 mg/kg）治療組在治療期間沒有經歷任何VOC的患者比例是安慰劑組的2倍以上（36% vs 17%，p=0.010）、接受首次VOC治療的中位時間是安慰劑組的3倍（4.07個月 vs 1.38個月，p＜0.001）、中位年住院天數減少了42%（4.00 vs 6.87，p=0.45）。

　　安全性方面，接受5mg/kg Adakveo治療的患者（n=111）最常見的不良反應（發生率≥10%）包括背痛、惡心、發熱和關節痛。大多數不良反應為輕度到中度（1級或2級）。嚴重（3級）關節痛和發熱各0.9%（1例）。根據分析，沒有患者因不良反應而停止治療。在SUSTAIN研究中，與安慰劑組相比，Adakveo治療組報告的總體感染（53.0% vs 53.2%）或中性粒細胞減少（3.1% vs 6.5%）不良事件沒有明顯增加。

　　VOC也被稱為鐮狀細胞疼痛危象（SCPC），這是一類不可預測的、極度痛苦的事件，可導致嚴重的急性和慢性危及生命的并發癥和死亡。VOC也可導致醫療保健的大量使用，它是SCD患者急診室就診和住院的最常見原因，每例患者的平均終身醫療費用約為100萬美元，美國每年的醫療費用總額超過11億美元。在SCD患者中，當多個血細胞粘在一起并黏附在血管上時，VOC就會發生，導致阻塞。降低血細胞和血管粘性可能有助于減少患者經歷VOC的天數。

　　Adakveo的活性藥物成分為crizanlizumab，這是一種抗P-選擇素單克隆抗體，能選擇性結合內皮細胞表面和血管中血小板上的P-選擇素，導致P選擇素的阻斷，抑制內皮細胞、血小板、紅細胞、患病紅細胞和白細胞之間的相互作用。P選擇素是血管閉塞危象（VOC，導致血管阻塞）的主要驅動因素之一，VOC是一種SCD疼痛并發癥。

　　目前，Adakveo被開發用于SCD患者預防VOC。SUSTAIN是SENTRY臨床研究項目的一部分，該項目包括多項臨床研究，旨在獲得crizanlizumab用于SCD臨床管理的全面數據。