蛋白結構解開多重耐受性之謎

　　一種關鍵的細菌蛋白結構解開了一個關于細菌如何以智取勝抗生素的生物化學之謎。

　　在這篇 9月20號發表于Cell Reports雜志上的論文中，來自美國杜克大學醫學院等處的研究人員公布了一系列實驗結果，探索多重藥物耐受性的奧秘，所謂多重耐受性，是指一種令細菌處于休眠狀態，不受抗生素影響的現象，處于休眠的細菌之后又能復蘇，感染宿主。耐受性是目前幾種常見傳染性疾病的根源之一，如大腸桿菌，綠膿桿菌和結核分枝桿菌引起的疾病。

　　“此類細菌中一百萬個里會有一個出現細菌出現休眠狀態，其原因目前我們還不完全理解，”文章資深作者，杜克大學生物化學系主任Richard G. Brennan教授表示，“當細菌處于休眠狀態，藥物遠遠無法根除感染。”

　　多重耐受性最開始是由一種稱為HipA的蛋白激酶分子引發的，這種蛋白激酶能誘導一些細菌細胞進入休眠，最終，這些所謂的“持續性”細胞(細菌群體中百萬個存在一個)將會復蘇，開始成長，并重新開始感染周期。

　　“它們非常聰明，這也是為什么會有這么多頑固性感染存在的根本原因之一，”杜克大學生物化學系教授，文章第一作者Maria A. Schumacher。

　　通過分析HipA介導系統中的結構和生化成分，研究組深入探索了這種蛋白是如何工作的。這一研究組中領銜結構生物學家Schumacher利用X射線晶體學，獲得了原子水平HipA的三維結構。這種結構對于了解這種簡單的修飾如何影響HipA活性至關重要。

　　Schumacher 說：“這種蛋白會進行磷酸化修飾，從而影響調控休眠的其它分子活性”，“然而，HipAA過多的磷酸化修飾對于細胞來說，也是一件很糟糕的事情，因此 HipA會通過一個不尋常的自我修改，自動關閉，這種修飾會導致修飾位點完全失序，實際上這種蛋白的正常內部結構會向外伸出。據我們所知，這種蛋白類型之前從未在其它蛋白結構中看到過，而且它執行功能采用的獨特機制，之前也聞所未聞。從結構生物學的角度來看，這是一個非常令人興奮的發現。”

　　多重藥物耐受性與著名的多重耐藥性并不一樣。前者是指當藥物反復使用的時候，會產生對藥物的耐受性，而后者是指細菌對抗生素等藥物產生的抵抗性。

　　Brennan解釋道，“對于多重耐藥性，細菌會通過一些機制進化，成為了能抵抗更高水平和濃度的抗生素的菌株，”，“而對于多重藥物耐受性，藥物不能起作用，因為細菌進入了休眠。這些持續性細胞簡單逃逸過了大多數藥物，直到安全后，它們才會重新重新出現，重新感染，沒有出現突變。”

　　研究人員下一步將會繼續分析它們的結構和生化特征，更好地了解HipA蛋白在細胞內的多個靶標，以及這種持續性如何在在整個細胞中放大，這可能是由多種蛋白完成，而不僅僅是HipA。從而最終獲得具有高度針對性的藥物治療方法。

　　Brennan說，“我們將能抑制這種蛋白，至少在三種此類細菌中關閉多重藥物耐受性。”

　　對于Schumacher 和Brennan來說，這項研究是一個很好的例子，解釋了為什么基礎科學研究對于促進臨床治療和研發新型治療方法十分重要，“這是一項完美的研究，指出我們進行的非常基本性的研究能對我們思考疾病和治療方法產生重要影響。”