肝臟腫瘤如何逃脫自然殺傷細胞的“捕殺”？

　　NK細胞：正常細胞的“衛兵”

　　在人體中，存在著眾多不同類型的細胞，自然殺傷細胞（Natural killer cells， NK cells）就是其中非常“奇妙”的一種。NK細胞是一種效應性免疫細胞，在機體抗腫瘤過程中發揮重要作用。它可以直接識別和攻擊腫瘤細胞，還能間接通過分泌活性因子促進機體其他類型的免疫細胞抗擊腫瘤細胞。因此，NK細胞在腫瘤免疫治療中的價值已得到廣泛認可。

　　但是，仍然有一些腫瘤細胞能夠逃避機體NK細胞的攻擊，逐步發生發展，侵襲轉移，嚴重危害人體健康，其機理有待進一步探討。此前，科學家認為是腫瘤細胞分泌的前列腺素E2(prostaglandin E2)、轉化生長因子-β（TGF-β）和白細胞介素10（IL-10）等造成腫瘤細胞逃脫NK細胞“捕殺”的。

　　線粒體斷裂，讓NK細胞“失效”

　　近幾年，代謝調控免疫、腫瘤等越來越受到重視，且線粒體又是細胞代謝的中樞。因此，NK細胞線粒體的研究也倍受關注。

　　近日，中國科學技術大學生命科學學院魏海明教授和田志剛教授課題組與安徽醫科大學第一附屬醫院錢葉本主任，合作揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制——肝癌患者的腫瘤組織內部的NK細胞線粒體會發生斷裂，使其自身抗腫瘤功能丟失。該研究為基于NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新策略與新靶標。

　　科研人員利用電鏡和激光共聚焦技術，發現正常NK細胞和腫瘤組織內部的NK細胞線粒體形態有明顯區別：正常NK細胞的線粒體表現為管狀呈線性，而腫瘤組織內部的NK細胞線粒體表現為碎片狀呈顆粒。科研人員認為，這種形態改變與腫瘤組織內部的NK細胞活性降低和殺瘤能力減弱有著顯著的相關性。

圖1 正常NK細胞線粒體呈現管狀（左半球，綠色），而腫瘤浸潤NK細胞線粒體呈現碎片狀（右半球，綠色）（鄭小虎提供電鏡照片；王國燕、陳磊藝術化）

　　“缺氧”是NK細胞戰斗力降低的重要原因

　　科研人員發現，腫瘤微環境的低氧狀態，是誘導NK細胞線粒體斷裂的重要原因。而動態相關蛋白1(dynamin-related protein-1,Drp-1)是線粒體分裂的分子開關，腫瘤局部的低氧能夠持續刺激NK細胞的Drp-1處于活化狀態，從而導致其線粒體的過度分裂，進而碎片化。科研人員還發現，低氧是通過過度激活NK細胞一條重要的信號通路mTOR介導Drp-1的活化，最終引起NK細胞活性降低和腫瘤殺傷能力減弱。

　　在肝癌人群中，腫瘤局部低氧現象越嚴重的病人，腫瘤組織NK細胞浸潤的數量也越少，偏向于“冷”腫瘤，病人術后生存期也更差。使用mTOR或Drp1抑制劑預處理，腫瘤微環境中NK細胞線粒體形態與呼吸效應都能得到明顯改善，殺瘤能力也顯著增強。

　　該研究從代謝角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供了新策略。

　　相關成果近期以“Mitochondrial fragmentation limits natural killer cell-based tumour immunosurveillance”為題發布在《自然·免疫學》（Nature Immunology）上。（中國科大生命科學與醫學部副研究員鄭小虎為第一作者，DOI: 10.1038/s41590-019-0511-1）