聯合發文：芐絲肼靶向抗腫瘤的意外發現

　　來自華中科技大學和沈陽藥科大學的研究人員發表了“Benserazide, a dopadecarboxylase inhibitor, suppresses tumor growth by targeting hexokinase 2”的文章，他們意外地發現抗帕金森綜合癥藥物 芐絲肼能夠靶向腫瘤代謝的關鍵酶己糖激酶2 （hexokinase 2, HK2），而在體內外發揮抗癌活性。

　　這一研究成果在線發表在BMC旗下的實驗和臨床癌癥研究雜志（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research）上，博士生李煒為第一作者，李華教授、項光亞教授和陳麗霞教授為該論文的共同通訊作者。

　　己糖激酶（hexokinase）包括四種同工酶，其中HK2在絕大多數腫瘤細胞中過量表達，與癌癥的發生、發展有著密切關系。HK2作為腫瘤細胞糖酵解過程中第一步反應的限速酶，控制著快速增殖的腫瘤細胞對葡萄糖的利用。目前已有的HK2抑制劑（如2-脫氧葡萄糖，3-溴丙酮酸，二甲雙胍）等體內外抗癌活性弱，且有不同程度的毒副作用。鑒于HK2抑制劑目前的研究現狀，尋找高效低毒的HK2抑制劑具有一定的市場導向性。

　　研究人員通過虛擬篩選方法，從2924個FDA批準的小分子藥物中發現抗帕金森綜合癥藥物 芐絲肼，是一個潛在的HK2抑制劑。體外酶活性實驗、平衡解離常數測定實驗證明芐絲肼與HK2具有較強的結合能力，且顯著抑制HK2的酶活性。芐絲肼可顯著抑制腫瘤細胞對葡萄糖的攝取能力，降低乳酸的生成，導致胞內ATP水平的下降。基因敲低實驗證明其通過靶向作用于HK2而發揮抗腫瘤活性，且對正常細胞基本無毒性作用。Western Blot 實驗證明芐絲肼通過誘導Bcl-2、Bax等凋亡相關蛋白的表達水平來促進腫瘤細胞的凋亡。同時，體內動物實驗表明芐絲肼顯著抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長，且無明顯的毒副作用。鑒于芐絲肼的較高水溶性，將芐絲肼制備成納米脂質體后給藥，其抗腫瘤的靶向性和藥效顯著提高，而且用量降低。

　　芐絲肼的體外、體內抗腫瘤活性均顯著優于幾個已報道的HK2抑制劑，且不產生明顯毒副作用。目前，李華教授課題組正在將這一重要研究成果進行深入挖掘，以該化合物為先導化合物進行結構優化，希望找到抗腫瘤效果更強的HK2抑制劑，為癌癥靶向治療提供新的途徑。