美國食品和藥物管理局批準的酶制備通用法則工業指南

目錄

介紹

背景

討論

酶制劑請愿書

GRAS酶制劑通知

請愿書和GRAS通知準備建議

身份

制造工藝

身份和純度規格

預期技術效果和用途

攝入量估計值

附加nal信息

肉類和家禽加工中使用的酶制劑

酶制劑公司含有過敏成分

鈷ntains否約束性建議

行業指南1
酶制劑:食品添加劑請愿書和GRAS通知的化學和技術數據提交建議

該指南代表了食品藥品監督管理局目前對這一主題的想法。它不創造也不合作nfer不代表任何人或對任何人擁有任何權利，不約束FDA或公眾。如果方法滿足適用法令和法規的要求，您可以使用替代方法。如果你想討論另一種方法，co聯系美國食品和藥物管理局工作人員負責實施本指南。如果您無法找到合適的FDA工作人員，請撥打本指南標題頁上列出的電話號碼。

一.導言

這個文檔美國食品和藥物管理局食品安全和應用營養中心食品添加劑安全辦公室（OFAS）描述了化學和技術數據e時考慮評估酶制劑的食品添加劑請愿書和GRAS通知。

本指南不討論與微生物學、毒理學和環境相關的數據和信息精神因素。它也不符合考慮用于固定酶的物質的安全性。此類物質應通過食品添加劑申請或食品公司批準聯系通知。本指南將根據需要進行更新，以反映酶制劑生產和使用的新發展。

這個文檔美國農業部修訂并取代了1993年1月發布的指南《酶制劑:食品添加劑的化學建議和GRAS確認書》。

FDA的指導文件包括本指南在內的各項規定并未確立法律上可強制執行的責任。相反，指南描述了機構當前對某一主題的想法，應將其視為僅作為建議，除非引用了具體的監管或法定要求。在機構指南中使用should一詞意味著建議或推薦某事，但不一定要求。

二。背景

食品加工用酶制劑公司含有一種活性酶負責食品中預期的技術效果。在某些情況下，酶制劑可能會含有兩種或兩種以上活性酶的混合物。酶制劑中存在的酶可來自多種生物來源，如植物、動物組織或微生物。從這些來源獲得的酶是經過精心配制的最終添加的成分，如稀釋劑、防腐劑、穩定劑或其他適用于食品的物質。酶制劑也可以恩泰因公司來源于酶源和生產過程的成分，例如用于培養產生酶的微生物的發酵培養基殘留物。酶制劑在食品加工中的使用量很低，并且經常從最終食品中去除或失活。例如，用于將淀粉加工成葡萄糖或高果糖玉米糖漿的酶在糖漿的純化過程中被去除，而用于烘焙食品的酶在烘焙過程中因高溫而失活。

酶制劑可作為seco進行調節下的日常直接食品添加劑聯邦法規第21篇，第173部分（21 CFR 173）。食品添加劑的監管狀況，包括seco標準食品添加劑，是通過請愿程序建立的。根據《聯邦食品、藥品和化妝品法案》（“法案”）【21 u . s . c . 348（b）（1）】第409（b）（1）節的規定，任何人都可以提交請愿書，提議發布一項法規。法案第409（b）（2）節【21 u . s . c . 348（b）（2）】規定了食品添加劑申請的法定要求。食品添加劑申請的要求在21 CFR 171.1中有更詳細的討論。

該法案第201（s）節【21 u . s . c . 321（s）】免除了食品添加劑定義中公認安全（GRAS）物質的使用。在預期產地來源證下，物質可被確定為GRAS如果有證據證明其安全性（GRAS標準的“技術要素”）和符合標準的使用條件包括該證據為合格專家所普遍知曉和接受。CFR公司第21章對于被列為GRAS或通過GRAS確認請愿書被確認為GRAS的食品成分的規定。過去，FDA審查過GRAS對酶制劑的確認申請。《美國聯邦法規匯編》第21卷第184部分對GRAS確認請愿書的成功審查產生了一項法規。根據該機構的擬議條例（擬議的21 CFR 170.36（62 FR 18938；一九九七年四月十七日；公認安全的物質（GRAS））。

三。討論

如上所述，酶制劑可以被調節為seco通過上市前批準程序或確定為GRAS的日常直接食品添加劑。在這兩種情況下，安全性測定僅限于預期的一氧化碳酶制劑的使用條件。

A.酶制劑請愿書

法案第409（b）（2）節描述了食品添加劑申請的法定要求，包括五個一般信息領域:

添加劑的身份。添加劑的擬議用途。添加劑的預期技術效果。食品添加劑的分析方法。關于添加劑的所有安全調查的完整報告。

21聯邦法規第171.1（c）條更詳細地描述了食品添加劑申請中需要提供的數據，包括管理信息。酶制劑的食品添加劑申請包含與上述五個基本領域相關的數據和信息。然而，這些領域的具體信息應與酶制劑的性質相一致，除了感興趣的酶之外，酶制劑還ntain意圖最后添加的成分，也可以恩泰恩公司源自酶源和生產過程的成分。與化學問題相關的實驗數據應清晰、準確地描述用原始數據和適當的分析方法支持。

如中所述21 CFR 171.1（h）某些數據和信息公司食品添加劑請愿書中包含的信息可以公開披露，而其他數據和信息則不可以。這方面的問題應向OFAS提出。

B.酶制劑的GRAS通知

對安全性的普遍認可可能是ba根據科學程序（21 CFR 170.30（b））或1958年1月1日之前用于食品的物質，根據經驗ba基于食品中的常見用途（21 CFR 170.30（c））。通過科學程序確定GRAS需要常識關于該物質及其在預期原產地證書下的安全性整個科學界的使用條件關于直接或間接添加到食品中的物質的安全性。這一決定可以由政府以外的合格專家做出。

美國食品和藥物管理局提出了一個自愿通知計劃，任何人都可以向美國食品和藥物管理局通知其確定物質為GRAS（建議21 CFR 170.36（62 FR 18938；1997年4月17日；公認安全的物質（GRAS））（可在以下網站獲取:聯邦公報公告-GRAS提案或者GPO網站；如果GRAS通知中提供的數據和信息沒有引起安全問題，請搜索62 FR 18938癌胚抗原關于審查時該物質的使用，美國食品和藥物管理局向通知方發出信函，聲明該機構對通知方的co沒有任何疑問結論:該物質是GRAS下的預期co使用條件。

近年來，許多用于食品加工的酶制劑被廣泛使用通過GRAS通知計劃以科學程序為基礎進行評估。GRAS酶制劑公司通告在GRAS豁免申請中，技術信息顯示有一個理由有能力的科學家認為酶制劑在預期的環境下是安全的使用條件，以及該信息被科學界普遍知曉和接受的證據。技術信息可能包括但不限于身份、制造方法、規格、使用水平、飲食暴露和毒理學研究。

GRAS通知中的技術信息與食品添加劑申請中的基本相同。然而，FDA鼓勵通知者提交oGRAS通知中只有數據和信息摘要，并保留詳細記錄和原始數據，以備FDA要求時審查。FDA不鼓勵在GRAS通知中包含專有信息，因為根據《信息自由法》，這些通知可供公眾披露。如果一家GRAS通知公司對于專有信息，通知人應明確指定該信息為機密信息。FDA將審查指定信息，確定該信息是否根據21 CFR第20部分免于公開披露，并根據該決定發布或保護該信息。

GRAS通知還應包括關于通知方依據的任何其他普遍可獲得和可接受的數據和信息的討論，以支持根據預期co對酶制劑進行GRAS測定使用條件以及可能包含的任何信息與GRAS測定結果一致。并非所有GRAS通知都需要相同數量和質量的數據支持。有關為特定情況定制數據包的問題可與機構人員討論在提交GRAS通知之前。通知人也可以在GRAS通知程序.

四。請愿書和GRAS通知準備建議

A.身份

在請愿書或GRAS通知的“身份”部分，酶制劑的特征應盡可能完整。表征應包括酶、酶源和最終酶制劑的特性和表征。要更改的項目在“身份”項下的考慮如下。

酶的身份

公認名稱、系統名稱和酶委員會（EC）編號

生物化學與分子生物學全國聯盟。

2

其他名稱。化學文摘社登記號（化學文摘社編號）（如有）。酶活性、底物特異性和催化反應。其他特性，如比活性、分子量、氨基酸序列以及作為溫度和pH值函數的穩定性和活性（如果可用或有必要），以支持酶的特性及其預期用途。通過化學或遺傳方法引入的結構修飾，在預期的co

使用條件。可能有助于評估酶是否可能是食物過敏原的酶特性。與潛在致敏性評估相關的信息應符合

與當前科學界的觀點一致，可能包括co

考慮酶的來源、酶的氨基酸序列與已知過敏原的氨基酸序列的比較、酶對胃蛋白酶消化的敏感性以及其他相關信息（如有）。

酶源的表征

目前用于食品加工的酶來自動物組織、植物材料和微生物。這些來源應符合mo中概述的原則第6版（2008年）或現行版《食品化學法典》（FCC）中的“酶制劑”（其他要求部分）3。用于生產酶的動物組織應符合適用的美國肉類檢驗要求，并應按照良好的衛生規范進行處理。用于生產酶的植物材料和用于培養微生物的培養基應該成分的組成在正常溫度下，成品食品中不會留下有害健康的殘留物使用條件。發酵過程應該是一氧化碳在公司指導下進行受控公司預防一氧化碳的條件可能成為有毒物質和其他不良物質來源的微生物污染。

用于生產酶的微生物應該是taxo名義上確定并顯示為否非致病性和非毒性。然而，某些微生物菌株通常會產生一氧化碳我認為沒有產毒素菌在二氧化碳環境下培養時可能會產生毒素共同的條件導致毒素合成。當這些微生物被用作酶的來源時，發酵co應調整條件以防止毒素合成，并進行適當的測試以確保最終的酶制劑不會混合毒素含量達到不安全水平。或者，可以對這些微生物進行遺傳修飾，使毒素合成中涉及的生化途徑失活。這可以通過經典誘變或基因工程來實現。應描述用作酶來源的微生物的身份和安全性的所有相關信息，包括目前和以前在食品或食品配料生產中的使用情況（如果適用）。

附加應提供來自轉基因微生物的酶的nal信息4。對于任何引入的DNA來說，這些微生物都應該被徹底表征。引入的DNA來源包括編碼感興趣的酶的基因、任何其他基因（例如編碼可選擇標記的基因）和基因表達所需的調控DNA序列應該確定壓力。編碼酶的基因可以來自已知生物、從環境中取樣的未鑒定生物，或者通過分子進化（也稱為基因改組）從各種來源的基因庫中產生。編碼酶的基因也可以通過傳統方法合成或修飾nal或定點誘變使酶的性質適應特定的食品應用提高酶產量的條件。

宿主微生物也可以通過滅活或刪除某些內源基因進行修飾，例如，防止潛在有害seco的合成給我打電話tabolites（如霉菌毒素）或盡量減少其他酶的產生，這些酶可能會干擾目標酶的產生或其在食品加工中的功能。應該描述從GMMs生產酶的所有方法和步驟。

酶制劑的組成

用于食品加工的商業酶制劑通常含有一氧化碳包含一種酶，它催化相應的化學反應負責其技術效果，以及用作穩定劑、防腐劑或稀釋劑的物質。酶制劑也可以恩泰因公司源自生產機體和制造過程的成分。為了表征酶制劑，應提供以下信息:

TOS（%）= 100-A-W-D

wher:

A = % ash

W = %水

D = %稀釋劑和其他配方成分

酶制劑中使用的稀釋劑、穩定劑、防腐劑和任何其他物質的特性和含量。關于seco的信息

酶制劑中可能存在的源自生產生物的基準酶。其他我的殘基信息

源自生產生物和用于酶分離和純化的物質。公司

用于毒理學研究的商業酶制劑和酶批次的總有機固體含量（TOS）。TOS是來自酶源和生產過程的酶制劑中存在的所有有機化合物的總和。

5

TOS的計算方法如下:

B.制造工藝

無論來源材料如何，酶制劑都應按照現行的良好生產規范（cGMP）生產。對于從動物或植物材料（包括組織培養）中獲得的酶制劑，應描述來源材料的特征，并描述酶分離和純化的程序。

對于從微生物中獲得的酶制劑，應描述發酵過程，包括所有步驟和co維持正常增長所必需的控制培養物的條件、純度和遺傳穩定性。應描述從細胞材料或發酵液中分離酶的情況（取決于酶是胞內的還是分泌的），包括所有化學和物理處理以及質量控制。發酵和后續下游加工中使用的所有材料（包括消泡劑和絮凝劑，如果使用的話）都應進行標識，并顯示其適用于食品加工。

C.身份和純度規格

酶制劑應不符合mo中提供的酶制劑純度規格第6版（2008年）或現行版《食品化學法典》（FCC）第3版“酶制劑”注冊申請人和通知人應依靠對幾批酶制劑的分析來確定co符合規格。應參考質量標準中使用的標準分析方法（如FCC中描述的方法），同時應對非標準方法（如制造商制定的方法）進行驗證和描述，并定義活性單位。

從微生物來源獲得的酶制劑不應與抗生素、毒素（如蛋白質毒素或真菌毒素）或編碼使治療性抗生素失活的蛋白質毒素或蛋白質的可轉化DNA。如果不能根據生產菌株的特性確定這些物質的缺乏，則應進行適當的試驗以表明酶制劑不會引起將這些物質保持在生物顯著水平。

D。預期技術效果和用途

應詳細說明使用或打算使用酶制劑的所有食品或食品組，并描述酶制劑的技術效果。應根據每種食物或食物類別的TOS提供使用水平或水平范圍，并以公制單位表示（如每千克食物的TOS毫克數）。

應該說明酶制劑在食品中的去向。酶制劑可被帶到食品中或在食用前從食品中除去，或者酶可在食品制備過程中失活（如烘焙）或在最終食品中保持活性。如果從食品中去除了酶制劑，如果可能的話，應估計“消費時”食品中酶制劑TOS的殘留水平。

應識別因酶活性而在食品中形成的反應產物，并解決其安全性問題。

E.攝入量估計值

食品添加劑請愿書或GRAS通知應包含酶制劑的膳食暴露估計值，即每日攝入量估計值（EDI）。EDI應該是ba基于食物攝入量和食物中酶的水平。如果無法獲得最終食品中的實際TOS水平，可根據以TOS表示的使用水平計算EDI。食品公司的來源應該引用并簡要描述消費數據。

動詞 （verb的縮寫）附加nal信息

A.肉類、家禽和蛋制品中使用的酶制劑

美國食品和藥物管理局與FSIS簽署了一份諒解備忘錄，6該法案規定同時審查擬用于肉類和家禽產品的物質，這些物質是食品和色素添加劑請愿書和GRAS通知的主題。如果酶制劑計劃用于肉類和家禽產品，美國食品和藥物管理局將批準咨詢美國農業部食品安全與檢驗局（FSIS）與本諒解備忘錄一致。

根據諒解備忘錄，美國食品和藥物管理局根據預期的co評估與物質安全性相關的信息使用條件，而FSIS e評估支持物質使用適宜性的數據。因此，用于肉類和家禽產品的酶制劑的食品添加劑申請或GRAS公告應符合與酶制劑使用的安全性和適用性相關的信息。關于酶制劑使用的適宜性，應提供數據，表明酶制劑將以實現擬議co的預期技術效果所需的最低水平使用使用條件。應該為打算使用酶制劑的每一類肉類和家禽提供這些數據。美國食品和藥物管理局將向FSIS提供這些信息，并協調聯合審查公司與諒解備忘錄一致。

FSIS也是評估9 CFR 590.5中定義的蛋制品配方中物質的適用性。因此，提交給美國食品和藥物管理局的食品添加劑請愿書或GRAS通知要求FSIS監管的用于蛋制品的酶制劑應符合關于在蛋制品中使用酶制劑的適用性的信息。

B.酶制劑公司含有過敏成分

酶制劑的食品添加劑申請或GRAS通知應符合ntain有關主要食物過敏源蛋白質的信息，這些蛋白質符合食物過敏原標簽和一氧化碳2004年消費者保護法法爾卡。美國食品和藥物管理局要求所有美國食品和藥物管理局監管的食品標簽主要食物過敏原必須披露過敏原的食物來源名稱，除非該成分通過申請或通知程序免于貼標簽。根據法爾卡帕的說法，一種主要的食物過敏原被定義為下列食物和成分之一蛋白質來源:牛奶、雞蛋、花生、堅果、大豆、小麥、魚和甲殼類動物。主要食物過敏原的食物來源名稱是牛奶、雞蛋、花生、特定種類的樹堅果(例如杏仁)、大豆、小麥、特定種類的魚(例如比目魚)和特定種類的甲殼類動物(例如螃蟹)。

如果一個酶制劑公司來源于主要食物過敏原的蛋白質類，用于通常不含過敏原的食物中在這種過敏原中，這種酶制劑可能屬于FALCPA的規定范圍，除非它因請愿書或通知而被授予過敏原標簽豁免。例如，如果酶制劑是用小麥粉配制的，并打算用于通常不含鉻的食品中，就可能出現這種情況ntain小麥蛋白。更多信息食物過敏原標簽要求可在FDA指導文件中找到食品標簽和營養說明。7