5月3日，《細胞—代謝》（Cell Metabolism）刊發了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員劉興國團隊與合作者最新研究成果。他們改寫了教科書中“線粒體基因組編碼13個蛋白”的論斷，首次發現線粒體基因編碼第14個蛋白質的“線粒體約定”新模式。
“我們在研究中發現并證明了線粒體基因細胞色素b（CYTB）可編碼一個新的線粒體基因編碼胞質翻譯蛋白CYTB-187AA，并首次提供了基因編碼胞質翻譯蛋白存在的質譜證據，進一步表明CYTB-187AA在哺乳動物的早期發育中發揮重要作用。”論文通訊作者劉興國對《中國科學報》表示。
改寫線粒體基因編碼教科書
在細胞中，有許許多多的細胞器，像是不同的車間，有秩序的進行生命活動，維持整個細胞的運轉。其中，線粒體是一種特殊的細胞器，它們具有自己的DNA，稱為線粒體DNA。“線粒體很小，容納的線粒體DNA也小，只包含37個基因。”劉興國表示。
眾所周知，教科書上寫明哺乳動物的線粒體基因組包含37個基因，其中13個基因編碼信使核糖核酸翻譯為蛋白質、22個編碼轉運核糖核酸、2個編碼核糖體核糖核酸。這些基因各司其職，有的編碼核糖體核糖核酸，有的編碼轉移核糖核酸，有的可以編碼蛋白質。
線粒體基因CYTB編碼胞質翻譯的CYTB-187AA調控早期發育。劉興國供圖
“線粒體基因組編碼的信使核糖核酸在內膜包裹的基質內，由線粒體核糖體翻譯，形成內膜上呼吸鏈的13個蛋白質，在能量產生中發揮了核心作用。”劉興國表示，細胞核里儲存我們重要的基因組。基因組進行轉錄和翻譯，逐漸構建出我們個體的主要成分，是我們最根本的生命物質。
那么，線粒體基因組線粒體DNA也會進行轉錄和翻譯嗎？答案是肯定的。
線粒體基因組中心法則的密碼子，與細胞核在細胞質核糖體翻譯的“標準密碼子”存在明顯不同。然而，線粒體基因組編碼區是否可以使用細胞質標準遺傳密碼編碼新的蛋白質？這是關乎中心法則的最基本科學問題。
作為唯一的呼吸鏈復合物III的線粒體編碼基因，劉興國團隊針對CYTB，其信使核糖核酸出線粒體而使用胞質核糖體的標準遺傳密碼編碼全新蛋白質進行分析，并制定了這一187個氨基酸長的新蛋白質的抗體。
他們利用液相色譜串聯質譜鑒定了CYTB-187AA的外源特征肽，在多株人、鼠的細胞中鑒定了多條匹配的內源特征肽。隨后使用MoonTag系統可視化CYTB-187A信使核糖核酸在胞質核糖體的翻譯，并通過Western Blot在多株人、鼠的細胞中檢測到了CYTB-187AA。
為了驗證其線粒體基因組來源，團隊比較了線粒體基因組缺失細胞和野生型細胞，發現CYTB-187AA僅在后者表達。“我們在敲降小鼠模型中，發現CYTB-187AA的減少會減少卵泡數量，從而損害雌性的生育能力。”劉興國說。
首次發現線粒體基因新編碼
記者了解到，劉興國團隊與合作者改寫了教科書中“線粒體基因組編碼13個蛋白”的論斷，發現了線粒體基因組上編碼復合物III中細胞色素b的CYTB基因可以使用胞質核糖體的標準遺傳密碼編碼第14個全新蛋白質。
線粒體與細胞核20億年前相遇，開始了真核生物的進化，而進化中，兩者不同密碼子的中心法則，“與君若只如初見，動若參商終不怨”，并不是象參星和商星一樣獨立運行。“奈何等閑絲未盡，我以我心為探看”，線粒體約定，用其部分信使核糖核酸使用細胞核中心法則，是兩個中心法則交互事件。
此外，線粒體基因CYTB的雙重翻譯模式：母蛋白CYTB與CYTB-187AA展示了線粒體能量的雙重調控模式。與在呼吸鏈復合物III中的CYTB蛋白比較，這一線粒體基因編碼的第14個蛋白質CYTB-187AA與SLC25A3相互作用，異曲同工的調節能量過程，在卵子發育、著床前后等早期發育中發揮重要作用。
在干細胞的始發態-原始態的兩種多能性狀態中，CYTB-187AA是原始態所必需的，并調控兩種狀態的轉換過程。機制上，CYTB-187AA通過與線粒體磷酸轉運蛋白SLC25A3相互作用，通過能量通用貨幣“三磷酸腺苷”依賴的方式進行調控。而在體內，劉興國團隊建立了CYTB-187AA敲降小鼠模型，發現CYTB-187AA敲降會減少卵泡數量，從而損害雌性生育能力。
進一步，劉興國團隊通過超高分辨顯微鏡，發現CYTB-187AA在胞質翻譯后定位到線粒體基質中，其中N端的37個氨基酸在靶向線粒體基質中起到了決定性作用。有趣的是，誘導多能干細胞（iPSC）與親本成纖維細胞或其分化的肝細胞相比，CYTB-187AA在iPSC中的表達量更高，這暗示CYTB-187A與多能性存在重要關聯。
“我們在研究中發現并證實，除13個的線粒體基因編碼的蛋白質外，線粒體CYTB可以產生一個線粒體基因編碼胞質翻譯的新蛋白CYTB-187AA。”劉興國表示，該模式的英文縮寫PACT具有“約定”的含義，因此將這一新模式稱為“線粒體約定”。同時揭示了CYTB-187AA在胞質翻譯后定位到線粒體基質中，通過“三磷酸腺苷”依賴的方式調控早期發育。
上述研究由中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院與廣州醫科大學、中國科學院香港創新研究院、香港中文大學、廣州實驗室、南開大學和西湖大學等多個研究組合作完成，并得到國家重點研發項目、中國科學院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.012
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