科學家揭示脂質代謝調控新機制

趨化素是重要的脂肪因子，參與調控脂質代謝和胰島素敏感性，與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生發展密切相關。同時，趨化素可介導免疫細胞定向遷移至炎癥部位，參與機體抵御病原入侵、維持穩態及修復組織損傷等重要生理過程，在炎癥與代謝之間發揮“橋梁”作用。近日，中國科學院上海藥物研究所研究團隊等，在趨化素受體功能調控機制研究中取得進展。研究首次全面闡釋了阻遏蛋白對趨化素受體GPR1的功能調控分子機制，拓展了學界對GPCR非典型信號轉導和調控的認識與理解。

趨化素的生物學效應由其受體CMKLR1和GPR1等介導。其中，CMKLR1作為典型的G蛋白偶聯受體（GPCR），通過G蛋白信號通路驅動脂質代謝與炎癥反應；而GPR1是一種非典型的GPCR，其依賴阻遏蛋白（arrestin）介導的信號通路和受體內吞，清除過量的趨化素。趨化素及其受體通過這種“經典激活—非典型平衡”的雙重機制，在代謝平衡和炎癥反應調控中發揮關鍵作用。研究發現，被趨化素激活后，GPR1通過超四種方式與β-arrestin?1結合，體現了兩者從“預結合”到“穩定結合”狀態的動態過程。研究首次在原子水平闡明了GPCR與arrestin相互作用的動態調控模式，為理解阻遏蛋白介導受體脫敏及內吞的分子機制提供了重要信息。同時，研究提出了靶向多種構象狀態開展藥物研發的必要性，有望促進開發特異性靶向阻遏蛋白信號通路的新型偏向性藥物。

GPR1與β-arrestin?1和β-arrestin?2的結合能力相近，但兩種阻遏蛋白對GPR1信號轉導和生理功能的調控作用不同。研究顯示，不同于β-arrestin?1通過多種方式與GPR1結合，β-arrestin?2與GPR1結合時，主要采取有助于受體內吞和信號轉導的結合模式，這些不同的作用模式或為兩種阻遏蛋白迥異的調控作用提供了分子基礎。

研究進一步發現，細胞膜的一種主要脂質成分——膽固醇，對于GPR1與β-arrestin?2的結合具有重要作用。該脂分子通過與兩者同時作用穩定復合物的構象，而對于β-arrestin?1的結合沒有影響。這些發現促進了學界對兩種阻遏蛋白在GPCR信號轉導中功能分化的認識，并為靶向特定阻遏蛋白介導的信號通路研發新型藥物提供了線索。

GPR1等GPCR，可被激動劑激活后和非激活狀態下內吞，是GPR1清除不同活性趨化素，以維持其功能動態平衡的關鍵機制。結構和功能研究發現，不與趨化素結合時，GPR1的構象處于非激活狀態，這使?β-arrestin?1通過一種全新的模式與其結合。質譜分析結果顯示，非激活的GPR1的C端區域具有較高的基底磷酸化水平，促進受體對阻遏蛋白的招募及其內吞。同時，研究發現，內源性脂肪酸——棕櫚油酸和棕櫚酸通過介導非激活態GPR1與β-arrestin?1的結合，協助GPR1在沒有激動劑激活的狀態下內吞，提示該類脂分子對于GPR1清除非激活型趨化素發揮調控作用。研究進一步檢測脂肪細胞中的脂質含量發現，在高脂環境下，CMKLR1促進脂肪代謝，降低了脂質積累，而GPR1通過清除非激活型趨化素促進CMKLR1激活，從而輔助脂質代謝。

這一研究首次揭示了GPR1作為“清道夫受體” 的分子全貌，即該受體通過阻遏蛋白偏向性信號和脂質輔助的內吞機制精細調控趨化素信號穩態。同時，該研究提出了趨化素受體CMKLR1和GPR1對脂質代謝的協作調控機制。上述發現拓展了學界對GPCR信號轉導機理的認識，為肥胖、代謝性炎癥等疾病的精準干預提供了新的線索和潛在靶點。

11月21日，相關研究成果以Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1為題，發表在《科學》（Science）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院、上海市等的支持。

GPR1與阻遏蛋白的復合物結構示意圖